撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 神经退行性疾病 （例如阿尔茨海默病、帕金森病等） 影响着全球每 12 人中的 1 人，且目前仍无法治愈方 法。其发病机制的核心在于随着年龄的增长，神经元中蛋白质稳态的丧失以及蛋白质聚集体的积累。 2026 年 1 月 21 日，斯坦福大学医学院的研究人员在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为： Ageing promotes microglial accumulation of slow-degrading synaptic proteins 的研究论文。 该研究表明，与年轻大脑相比， 老年大脑中的神经元蛋白质的半衰期平均延长了一倍 ，该研究还发现， 神经元蛋白质会在老年小胶质细胞中积累 ，其中 54% 的蛋白质也表现出降解减少和/或随年龄增长而聚 集，尤其是突触蛋白。 这些发现 揭示了随着年龄增长神经元蛋白质稳态的大幅下降，这可能是导致年龄相关的突触丢失和认知能 力下降，进而引发神经退行性疾病的原因。 为什么之前难以研究大脑蛋白质的衰老变化？主要挑战在于缺乏在活体动物中特异性标记特定细胞类型蛋 白质的方法。 在这项新研究中，来自斯坦福大学的研究团队开发了创新的 ...

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 溶酶体相关基因突变，会导致 神经退行性疾病 和 溶酶体贮积症 （LSD） 。尽管溶酶体在维持大脑稳态中 发挥关键作用，但其细胞类型特异性的组成和功能，目前仍然知之甚少。 该研究报道了小鼠主要 大脑细胞 （包括神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞和小胶质细胞） 溶酶体的 定量蛋白质图谱，鉴定出数十种之前未被注释为溶酶体蛋白的蛋白质，揭示了不同脑细胞类型中溶酶体组 成的多样性。该研究进一步发现， SLC45A1 （其突变会导致单基因神经系统疾病） 实际上是 一种 神经 元特异性溶酶体蛋白 。SLC45A1 缺失在体外和体内均引起溶酶体功能障碍。SLC45A1 作为溶酶体糖转运 蛋白发挥作用，其缺失会影响溶酶体膜上的质子泵 （V-ATPase） 复合物的稳定性，导致溶酶体酸化受 损、铁稳态失调以及线粒体功能障碍 。 这项研究将 SLC45A1 相关疾病 重新定义为 溶酶体贮积症 （LSD） ，并建立了在细胞类型分辨率下研究 溶酶体生物学的综合图谱。 溶酶体 （ Lysosome ） 是一种膜包被的细胞器，负责降解大分子物质以及清除受损的细胞器，以维持细 胞内环境的稳定。溶酶体的 ...

研究核心发现 - 一项新研究显示，老年人的人体昼夜节律较弱或不规律，可能会增加罹患痴呆症的风险 [1] - 研究涉及2183名平均年龄79岁、开始调查时未患痴呆症的参与者 [1] - 在平均3年的随访期间，共有176人被诊断患上痴呆症，约占总人数的8% [2] - 综合考虑年龄、血压、心脏病等因素后，昼夜节律低振幅组患痴呆症的风险达到高振幅组的2.5倍 [2] 研究方法与分组 - 参与者平均佩戴12天监测设备，通过记录心脏活动变化来衡量身体昼夜节律的强度和规律性 [1] - 按照昼夜节律的相对振幅，参与者被分为高、中、低三组，相对振幅较高表示活跃阶段与静息阶段的差异较大，身体昼夜节律较强 [1] - 高振幅组的728人中有31人患上痴呆症，而低振幅组的727人中有106人患上痴呆症 [2] 昼夜节律的科学背景 - 昼夜节律是生物体内在的24小时活动规律，调控体温、睡眠、心率、代谢、激素分泌等生理过程 [1] - 昼夜节律使身体活动与自然环境（主要是光线明暗变化）同步 [1] - 昼夜节律紊乱会导致多种健康问题，并可能是痴呆症等神经退行性疾病的风险因素 [1]

GLP-1类药物概述与已获批适应症 - GLP-1类药物通过激活胰高血糖素样肽-1受体发挥药效，已获批用于治疗2型糖尿病、肥胖症以及相关心血管疾病、肾脏疾病和代谢性肝病[1] - 司美格鲁肽作为GLP-1R激动剂，已获批用于治疗2型糖尿病、肥胖症以及相关心血管疾病、肾脏疾病和代谢功能障碍相关脂肪性肝炎[1] - 替尔泊肽作为GLP-1R和GIPR双重激动剂，已获批用于治疗2型糖尿病、肥胖症和阻塞性睡眠呼吸暂停[1] GLP-1类药物在神经系统疾病中的研究潜力 - 大量临床前和临床数据支持GLP-1类药物对多种神经系统疾病具有潜在治疗益处[2] - 一篇发表在Cell Reports Medicine上的综述系统总结了GLP-1类药物与中枢神经系统病理相互作用并改善其状况的临床前数据[3] - 该综述同时总结了GLP-1类药物在神经退行性疾病、物质使用障碍、精神疾病、头痛、中风和癫痫疾病中的临床数据[3] GLP-1类药物在神经精神疾病中的具体应用证据 - 真实世界数据和临床试验证据突显了GLP-1类药物在治疗帕金森病和阿尔茨海默病等神经退行性疾病方面的治疗潜力[6] - 越来越多的证据表明，使用GLP-1类药物有可能降低患有物质使用障碍的人群吸烟、饮酒等成瘾行为的比例[6] - 一些临床数据表明，GLP-1类药物对患有偏头痛或颅内高压的患者也有益处[6] GLP-1类药物作用机制与研究现状 - GLP-1类药物可能通过直接或间接向相关中枢神经系统回路传递信号，或通过改善伴随的代谢共病来改善大脑健康[13] - 代谢共病包括2型糖尿病、肥胖症、高血压、血脂异常、中枢和外周胰岛素抵抗以及失调的炎症[13] - 尽管有大量临床前和真实世界证据支持探索，但目前尚无大型确证性三期临床试验能够批准GLP-1药物用于任何神经系统疾病[13] - 目前尚未有大规模的临床试验能证明GLP-1类药物对任何神经精神疾病具有确切疗效和可接受的安全性[13]

GLP-1药物在老年人群中的应用与潜力 - 核心观点：GLP-1药物为老年肥胖及糖尿病患者提供了新的治疗可能，但其在老年人群中的应用需审慎评估，并关注其对认知、肿瘤等领域的潜在广泛影响 [4][6][11] 老年人群的肥胖问题与健康影响 - 截至2023年，美国60岁及以上人群中接近四成被归类为肥胖 [5] - 老年肥胖显著增加心血管疾病、代谢性疾病、呼吸系统疾病、内分泌疾病及多种癌症风险，并可能限制行动能力，加重社交孤立、抑郁和肌肉流失 [5] GLP-1药物在老年人群中的临床实践与审慎态度 - 临床专家观察到越来越多老年患者主动咨询GLP-1药物 [4] - 在老年人群中使用GLP-1药物需更加审慎，需综合评估患者整体健康状况，尤其关注体弱、痴呆或合并其他老年综合征的患者 [8] - 研究显示老年人群中体重下降超过10%与全因死亡率存在关联，尤其在男性中更为明显 [8] - 目前关于GLP-1药物对老年人长期影响的临床数据仍然有限 [8] - 老年患者因胃肠道不良反应而停药的比例更高，75岁以上人群的数据尤为有限 [12] GLP-1药物的潜在跨领域健康影响 - GLP-1药物可能不局限于控糖和减重，新近数据提示其与心血管疾病、成瘾行为、部分癌症及认知功能相关结局存在关联 [6] - 在神经退行性疾病领域，GLP-1药物具有抗炎、改善胰岛素信号通路和促进神经发生的潜在作用，或有助于减缓认知功能下降 [11] - 肿瘤学真实世界数据分析发现，使用GLP-1受体激动剂的老年糖尿病合并癌症患者全因死亡率低于部分其他降糖治疗人群，但不同癌症类型结果不一致，因果关系待验证 [11] 老年患者用药的综合考量与未来方向 - 为老年患者考虑GLP-1治疗时，需全面评估合并用药、消化功能及潜在副作用风险 [11] - 对老年人而言，治疗关键不是体重数字，而是能否保持力量、独立性和生活质量 [11] - 肌肉减少症是老年肥胖患者中容易被忽视的风险，减重过程中肌肉量和力量下降可能增加跌倒、失能和住院风险 [11] - 在严格评估、密切随访并结合力量训练、物理治疗和健康饮食等综合干预的前提下，GLP-1药物可能为部分老年患者带来实际获益 [12] - 用药策略强调低剂量起始，缓慢调整，以患者整体功能和安全为核心 [12]

行业：神经退行性疾病治疗（以渐冻症/ALS为重点） - 渐冻症（肌萎缩侧索硬化，ALS）是一种神经退行性疾病，与帕金森病、阿尔茨海默病等同属一类，给患者带来巨大痛苦 [2] - 针对遗传性渐冻症，反义寡核苷酸疗法（ASO）已经实现部分病情的逆转，表明这类疾病可以通过合适的药物治疗 [5] - 该领域研究活跃，近期在布达佩斯的一场ASO疗法研究会议有约1000人及约100家公司代表参加，行业正致力于改进现有药物 [5] - 神经退行性疾病的药物测试需要长期观察，无法期望立即看到疗效，必须投入足够时间和耐心 [6] 公司/疗法：克利夫兰团队与ASO疗法 - 唐·克利夫兰团队的研究底层逻辑是确定并抑制神经系统内广泛存在的致病基因活性 [3] - 团队采用反义寡核苷酸疗法（ASO），通过定制DNA药物广泛输送到人体神经系统来抑制致病基因 [3] - 该疗法目前已有两项临床试验成功完成，两项失败，还有多项正在进行，实际效果需长期临床试验判断 [6] - 团队对科学持严谨态度，坚持通过临床试验验证疗法效果，而非依赖尚未充分转化的AI潜力 [6][8] 行业趋势：科研环境与全球化 - 科学本质上是国际性事业，进步由国际合作与竞争共同驱动 [8] - 世界顶尖科学家论坛等国际活动能汇聚各方智慧，促进合作与竞争 [8] - 在全球多国减少科研投入时，中国正大力投资科学研究，克利夫兰认为中国很可能成为下一代科学发展的领导者 [9] - 中国新兴研究机构（如西湖大学）积极从全球招募顶尖人才，开放的人才政策正在改变中国科学面貌 [8] - 美国在博士后培训方面目前仍是世界最好，中国年轻学者应接触其他地方人们做事和思考的方式 [9] 人物观点：克利夫兰的科研哲学 - 在生物学和医学领域，成功唯一必需的特质是毅力，聪明和擅长实验既非必要条件也非充分条件 [2] - 鼓励年轻人勇于挑战公认的“事实”，先了解已知知识，再根据自己判断决定做什么 [4] - 引用叔本华观点，认为新真理会经历被否定、遭反对、最后被公认的阶段，科学领域亦然，坚持则真理终会胜出 [7] - 对人工智能在科研中的应用持保留态度，认为其目前更多停留在“潜力”层面，未实现太多实际成果转化 [5][6] - 钦佩京东集团前副总裁蔡磊对抗渐冻症的勇气，其故事在全球华人圈有巨大影响 [5]

研究核心成果 - 研究团队成功构建了人源迈纳特基底核类器官，并在移植类器官组装体中形成了具有功能性的基底核-皮层胆碱能投射通路[2][3] - 该研究利用人多能干细胞成功培育出人类迈纳特基底核类器官，其包含具有功能的胆碱能投射神经元[5] - 研究通过将hnbMO与人类皮层类器官融合构建组装体模型，并在移植后实现了人类特异性的胆碱能投射系统[5] - 病毒示踪和功能实验证实，胆碱能神经元可向皮层类器官发出投射并形成突触连接[5] 研究模型与验证 - 研究团队通过将hnbMO与胎儿脑组织共培养并移植至免疫缺陷小鼠体内，成功重建了从nbM到大脑皮层的长距离胆碱能投射通路[5] - 在唐氏综合征患者来源的类器官组装体中成功捕获到投射缺陷现象，证明了该模型在研究相关神经环路及神经系统疾病方面的应用价值[5] 研究核心发现总结 - 由人多能干细胞生成的nbM类器官重现了其核团特异性身份[6] - 体外实验中，hnbMO与hCO建立了长程投射和功能连接[6] - 类器官组装体移植形成了功能性nbM-皮层胆碱能通路[6] - nbM-皮层类器官组装体揭示唐氏综合征的投射缺陷[6]

铁死亡与GPX4机制新发现 - 铁死亡是一种于2012年发现的、铁依赖性的新型细胞程序性死亡方式，由过度堆积的过氧化脂质诱导发生，其形态特征和分子机制与其他程序性死亡方式截然不同 [1] - 细胞中存在对抗铁死亡的途径，例如谷胱甘肽过氧化物酶-4（GPX4）所介导的通过谷胱甘肽特异性催化过氧化脂质来抑制铁死亡 [1] - 2025年12月4日，一项发表于《Cell》的研究探索了罕见病塞达加蒂安型脊柱干骺端发育不良（SSMD）中的GPX4基因突变，发现GPX4抑制铁死亡的关键不仅在于其“酶活性”，更在于其“在细胞膜上的正确定位” [2] GPX4 R152H突变的作用机制 - 研究聚焦于导致人类早发性神经退行性疾病SSMD的GPX4基因突变——GPX4 R152H [5] - GPX4中的一个鳍环样结构将其锚定在细胞膜上，使其能沿着细胞表面滑动并迅速清除脂质过氧化物 [5] - GPX4 R152H突变使鳍环样结构塌陷，虽不显著影响GPX4的酶活性，但会破坏GPX4锚定在细胞膜上的能力，导致其无法有效发挥神经保护功能 [2][5] - 该研究首次提供了分子证据，表明铁死亡可直接驱动人类大脑中的神经退行性病变 [2] 铁死亡在神经退行性疾病中的核心作用 - 神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）的特点是神经元逐渐丢失，但神经元死亡的上游通路机制尚不清楚，是开发有效疗法的主要障碍 [4] - 在小鼠模型中，敲除Gpx4基因或特异性表达人类GPX4 R152H突变基因，都成功引发了大脑皮层和小脑的神经元死亡和神经炎症，模拟了人类SSMD疾病的病理过程 [7] - 利用人类SSMD患者来源的iPSC培育出的皮质神经元和前脑类器官，同样表现出对铁死亡的易感性升高，且铁死亡抑制剂可以有效保护这些细胞 [7] - 在GPX4功能缺失的小鼠大脑中，观察到许多与阿尔茨海默病患者中极为相似的蛋白质表达失调模式，表明铁死亡很可能在阿尔茨海默病等更常见的痴呆症中发挥作用 [7] - 这些发现确立了铁死亡是神经退行性病变（包括阿尔茨海默病）的关键驱动因素 [7] 研究的核心发现与意义 - 研究核心发现包括：GPX4中鳍环样结构将其锚定在细胞膜上以阻止铁死亡；GPX4 R152H突变使该结构塌陷，损害其神经元保护功能；患者来源的神经元和类器官表现出铁死亡驱动的神经退行；小鼠模型证实GPX4功能缺失与阿尔茨海默病样特征有关 [8] - 该研究深化了对GPX4作用机制的理解，明确了其“膜定位”与“酶活性”同等重要 [10] - 研究通过从基因突变到动物模型、再到人类细胞模型的完整证据链，证明了铁死亡足以导致神经退行性变，并揭示了抑制铁死亡具有神经保护作用 [10] - 这项研究为开发针对阿尔茨海默病等神经退行性疾病的疗法提供了强有力的理论依据和新方向 [10]

研究核心发现 - 年轻运动员反复遭受脑撞击会在出现神经退行性疾病迹象前很久就引起神经元损失 [1] - 研究结果有助于解释暴露在接触式运动中的个体的早期症状，并可指导提早识别和治疗脑损伤的相关研究 [1] 慢性创伤性脑病背景 - 慢性创伤性脑病是一种与重复性脑撞击相关的神经退行性疾病，常见于美式橄榄球一类的接触式运动中 [1] - 目前该疾病只能通过死后检测特定脑区有tau蛋白异常堆积来诊断 [1] - 许多年轻运动员在该蛋白出现前就会有症状，说明有必要深入了解早期的脑改变 [1] 研究方法与样本 - 研究分析了28名51岁以下个体的死后脑组织 [1] - 样本包括没有脑创伤史的8人，无tau蛋白堆积迹象的9名接触式运动员，以及诊断为早期CTE的11名接触式运动员 [1] 关键数据发现 - 无论CTE状态如何，所有接触式运动员的神经炎症、血管损伤和神经元损失都比非运动员对照组更高 [1] - 接触式运动员的表层皮质层神经元比没有脑创伤的年龄相当的个体少了56%，这是一个参与思考和情绪的关键脑区域 [1] - 这种神经元损失与tau蛋白堆积无关，说明它发生时间更早，而且独立于CTE的典型病理特征 [1] 研究意义与影响 - 该研究凸显出保护年轻运动员的重要性 [2] - 为重复性脑撞击导致的脑改变的潜在诊断和治疗靶标提出了新方向 [2]

行业与公司 * 思姆赛生物专注于神经退行性疾病领域 其核心项目Tracer是一种针对帕金森病和多系统萎缩的核素标记小分子药物[2] * 迈威生物是思姆赛生物的最大外部投资人 持有其35%的股份 并在实际运营 项目推进 BD洽谈及申报注册等方面为主要运作方[3][23] 核心项目Tracer的优势与潜力 * Tracer项目具备全球首创潜力 是全球唯一在帕金森病领域进行此类开发的团队 有望成为首个获批用于帕金森病的tracer[2][4] * 其优势包括广阔的应用场景 清晰的临床开发路径 微剂量用药 成药性高且安全可控[2][4] * 与多巴胺转运蛋白扫描相比 α-synuclein是全球公认的重要biomarker 是突触核蛋白病中的关键因素 能够更早 更准确地反映出帕金森病进展情况[3][17] * 项目已获得美国Michael J Fox Foundation基金会无条件资助 用于美国IND申报注册及face zero探索性研究[2][5] 项目进展与未来计划 * 预计2025年实现FDA IND获批并在第四季度完成首例患者入组[2][5] * 中国IND预计2026年初获批 同步推进中美双报工作[5] * 华山医院已开展100多例患者的IT显像工作 一切进展顺利[2][5] * 计划在2026年扩展成多中心IT数据收集 纳入北京 武汉以及珠三角等地的前沿研究中心 预计将获得数百例人体IT数据[7] 市场潜力与价值 * Tracer针对帕金森病这一巨大的适应症市场 目前尚无同类产品获批[2][6] * 参考阿尔茨海默症领域交易 礼来曾以8亿美元收购NVIDIA 其核心管线是针对AD的Aβ tracer Lantheus以7.5亿美元收购NuraSight 后者也拥有核心Aβ tracer 而AD人群约是帕金森病的五倍[10] * 项目有望在全球范围内树立新的治疗标准 巩固迈威生物在慢病领域的重要地位[2][6] 商业模式与BD策略 * 思姆赛生物并非迈威控股子公司 项目从科研机构实现完全权益转让后注入公司 依托迈威的运营中台核心能力进行开发[3][8] * 与迈威BD团队协同 提供非排他性许可机会 并通过每个入组患者扫描收取费用 带来正向现金流[3][8] * 考虑在合适阶段进行海外权益许可和转让 并积累未来的小核酸抗体平台BD机会[9] * 基金会作为平台让更多跨国公司了解分子性能及临床成绩 后续将选择进行非排他性的临床合作BD 带有前期付款和剂量支付 更看重将来有商业化能力的合作伙伴以实现海外权益整体转让[19][20] 临床开发与挑战 * 一期临床试验主要关注安全性 辐射剂量学 PK等基础研究 通常通过单次给药后立即获取数据 需入组20至30例患者[15] * 需与CDE及美国FDA沟通确定终点标准 因标记的脑内α-synuclein蛋白丰度 其金标准可能需要尸检 在国内具有挑战性 可能会借助国际合作通过桥接临床来加速实现获批[15] * 商业化推广中 高昂费用和缺乏医保覆盖是障碍之一 计划借鉴AD领域经验 将治疗药物与诊断工具密切结合 与罗氏 礼来等企业合作进行推广[15] 其他重要信息 * 已与连影公司探讨利用AI辅助临床读片 提高市场覆盖率及教育工作效率[16] * 在国内用于IND注册申报时 委托了一家经验丰富的CDMO企业进行开发 计划与一些跨国公司合作 正在探索建立自己的生产能力[18] * 在探索治疗性药物领域 已开展相关探索 包括双抗 基于转运体和小核酸透脑平台等[21] * 迈威生物在美国团队领导下进行一些老龄化疾病治疗药物研发 包括阿尔茨海默症药物 但国内竞争格局激烈 目前未作为重点临床开发方向 未来会继续重点布局并采取差异化策略[14]