文章核心观点 CervoMed公司用于治疗路易体痴呆（DLB）的在研药物neflamapimod，其2b期临床试验（RewinD-LB）的完整结果显示，在达到目标血药浓度的患者亚组中，该药物在主要和关键次要临床终点上均表现出显著且有临床意义的改善，特别是在无阿尔茨海默病共病理的“纯”DLB患者中效果尤为突出 这些积极的临床结果与神经退行性变关键生物标志物的降低相关，支持了其针对DLB疾病根本机制的作用模式 基于这些数据，公司计划在2026年下半年启动关键的3期注册试验 [1][2][9] 临床试验设计与结果 试验设计与问题 - RewinD-LB 2b期试验包含为期16周的随机、双盲、安慰剂对照初始阶段，随后是为期32周的开放标签扩展阶段，共纳入159名DLB患者 [7] - 在初始阶段，由于使用的胶囊（DP Batch A）年龄问题导致生物利用度低于预期，患者未达到预期的血药浓度水平，因此neflamapimod在主要终点上未显示出统计学上的显著改善 [3] - 在扩展阶段，部分参与者换用了能实现目标血药浓度水平的新批次胶囊（DP Batch B） [4] 主要临床疗效数据 - **主要终点（CDR-SB）改善**：在扩展阶段第16周，使用DP Batch B的所有参与者，其CDR-SB的平均变化比使用DP Batch A的参与者低52% 在筛查时血浆ptau181水平低于21.0 pg/mL（即无AD共病理）的患者亚组中，CDR-SB的平均变化降低了82% [5] - **疗效持久性**：CDR-SB的临床效果持续至32周，在所有参与者中，临床恶化（CDR-SB增加）减少了65%（DP Batch A组平均增加1.73 vs DP Batch B组平均增加0.53） 在ptau181低于21.0 pg/mL的亚组中，临床恶化减少了89%（DP Batch A组平均增加1.44 vs DP Batch B组平均增加0.16） [10] - **与安慰剂对比的显著改善**：与安慰剂相比，DP Batch B在CDR-SB变化和ADCS-CGIC评分上均显示出显著改善 具体而言，从初始阶段安慰剂转为扩展阶段DP Batch B治疗的患者，在各自16周的治疗期内，CDR-SB变化相比安慰剂改善了1.12分（p=0.005），ADCS-CGIC改善了0.82分（p=0.004） [10] 特定患者亚组获益 - 在ptau181低于21.0 pg/mL的亚组中，与安慰剂相比，DP Batch B治疗16周可将临床进展（CDR-SB增加≥1.5分）的风险降低75% [10] - 在该亚组中，DP Batch B治疗将临床进展的中位时间从安慰剂组的16周延长至估计的1.5年（基于长达32周的数据预测） [10] 生物标志物数据 - 在32周的扩展阶段，DP Batch B治疗显著降低了神经退行性变的关键生物标志物——血浆胶质纤维酸性蛋白（GFAP）的平均变化（中位数变化为-16.0，IQR：-35， +6.7； p<0.0001），且这种降低与临床治疗反应相关 [10] - 在初始阶段接受安慰剂、扩展阶段接受DP Batch B治疗的参与者个体内比较中，治疗期间的GFAP变化显著更低（差异 = -23.5 pg/mL， p=0.016） [10] 安全性与耐受性 - Neflamapimod耐受性良好，在试验的48周治疗期间停药率较低 [6] - 在初始安慰剂对照阶段，有2.5%的neflamapimod受试者因肝酶升高停药；在扩展阶段，有1.3%的受试者因此停药 所有肝酶升高事件都是可逆的，且均未伴随胆红素升高 [6] 公司、药物与疾病背景 关于DLB疾病 - 路易体痴呆是仅次于阿尔茨海默病的第二常见进行性痴呆，全球影响数百万人，但目前在美国或欧盟尚无获批疗法 [8] - DLB通常比AD进展更快，患者常在诊断后两年内需要疗养院护理，症状包括认知功能下降、认知波动、幻视、睡眠障碍以及类似帕金森病的运动症状 [8] - 无AD共病理的“纯”DLB患者约占确诊患者群体的一半，在CervoMed的2a期和2b期临床试验中，最显著的临床效果均在该亚组中观察到 [8][12] 关于Neflamapimod药物 - Neflamapimod是一种口服小分子药物，能轻易穿过血脑屏障，选择性抑制p38 MAP激酶的α亚型，该酶是神经炎症和突触功能障碍的关键驱动因素 [10] - 其作用机制旨在针对大脑退行性疾病的根本病理过程，有潜力逆转突触功能障碍、改善神经元健康并减缓或阻止疾病进展 [11] - 在涉及超过800名参与者的1期和2期临床试验中，该药物总体耐受性良好，并显示出持续的有效性信号 在91名患者的2a期AscenD-LB试验中，neflamapimod显著改善了DLB患者的痴呆严重程度和功能活动能力 [12] 关于CervoMed公司 - CervoMed是一家临床阶段的公司，致力于开发治疗年龄相关脑部疾病的疗法 [9] - 公司计划在2026年下半年启动一项全球性的关键3期试验，目标患者群体与2b期试验基本相同 [9] 试验资助与执行 - RewinD-LB试验主要由美国国立卫生研究院国家老龄化研究所提供的2130万美元赠款资助，资金在试验进行过程中根据实际发生成本拨付 [7] - 试验在美国、英国和荷兰的43个中心进行 [7]