线粒体疾病研究进展 - 西湖大学蒋敏团队与张延晓团队合作研究发现，线粒体tRNA单点突变在小鼠肾脏中随年龄增长积累，导致严重肾脏缺陷，再现人类线粒体肾病[3][6] - 研究利用线粒体碱基编辑器DdCBE构建三种人鼠同源致病性线粒体tRNA单点突变小鼠模型（m.14102G>A、m.77433G>A、m.5081G>A）[6] - 突变积累模式具有细胞特异性：足细胞表现为正向选择，肾小管上皮细胞表现为中性漂变[6] 研究方法与技术应用 - 采用线粒体单细胞染色质可及性测序（mtscATAC-seq）揭示不同肾细胞类型的异质性动态[6] - 结合mtscATAC-seq、单细胞转录组测序（scRNA-seq）和空间转录组测序（Stereo-seq）发现高突变缺陷细胞中AP-1家族转录因子活性增强、肾小管上皮细胞增殖和免疫激活[7] 相关研究发现 - 蒋敏团队早期研究发现，线粒体DNA突变在母系遗传过程中受强烈纯化选择，且随母亲年龄增加而增强，与传统观念相矛盾[8] - 母亲年龄较大可能是防止有害mtDNA突变传递的保护因素，对临床生殖咨询具有潜在意义[8] 研究意义 - 强调对线粒体疾病患者（尤其老年患者）肾功能监测的重要性[4] - 建立可靠的临床前模型以促进治疗策略开发[4]