药物性肝损伤（DILI）与对乙酰氨基酚（APAP）的毒性机制 - 对乙酰氨基酚（APAP，扑热息痛）是感冒药中广泛使用的解热镇痛成分，但过量服用会导致广泛的肝细胞坏死，是急性肝衰竭（ALF）的主要原因[2] - APAP肝毒性的核心机制在于线粒体功能障碍，其通过细胞色素P450酶CYP2E1代谢，生成有毒代谢产物N-乙酰对苯醌亚胺（NAPQI），破坏线粒体功能并引发活性氧（ROS）过度生成，最终导致肝细胞坏死[2] - 目前唯一的解毒药物是N-乙酰半胱氨酸（NAC），但必须在中毒后8小时内的“黄金窗口”使用才有效，超过此时间窗口则解毒效果显著下降，患者将面临不可逆的肝细胞死亡及急性肝功能衰竭[2][6] APAP继发性肝损伤的新发现病理机制 - 2026年5月11日，浙江大学研究团队在《Vita》期刊发表研究，揭示了APAP诱导的继发性肝损伤核心机制[3] - 研究发现，APAP诱导的强烈线粒体氧化应激会导致线粒体DNA（mtDNA）发生氧化修饰和双链断裂，驱动mtDNA从常见的B-DNA构象转变为“左撇子”的Z-DNA构象[4][11] - 氧化后的Z-DNA构象mtDNA作为一种危险信号，可被ZBP1蛋白特异性识别，进而直接激活ZBP1并驱动肝细胞凋亡[4][11] 从氧化损伤到细胞凋亡的信号通路 - APAP导致线粒体内活性氧（ROS）爆发，使mtDNA上的鸟嘌呤（G）被氧化成8-氧代鸟嘌呤（8-oxoG），这种氧化损伤足以驱动B-DNA向Z-DNA构象转变[13] - ZBP1蛋白通过结合Z-DNA，激活一条新型凋亡通路：ZBP1通过其RHIM结构域与线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）结合，进而激活caspase-8，最终启动caspase-3依赖的细胞凋亡[15] - 此ZBP1-MAVS-caspase-8通路独立于经典的RIPK1-FADD凋亡通路，是肝细胞走向死亡的关键开关[15] - 基因敲除实验证实，敲除Zbp1、Mavs或Casp8基因的小鼠，在遭受致死剂量APAP攻击后，肝损伤显著减轻，存活率大幅提升[16] 潜在的新治疗策略与前景 - 研究提出通过修复mtDNA的氧化损伤来逆转毒性过程，8-oxoG的专职修复酶是OGG1[18] - 在APAP中毒小鼠模型中，使用名为TH10785的OGG1激活剂进行治疗，结果显示：延迟的NAC治疗仅有50%的存活率，而TH10785单药治疗可将存活率提升至90%，TH10785与NAC联用则实现了100%的存活率[18] - 机制上，TH10785通过激活OGG1，有效清除了mtDNA上的8-oxoG修饰，将Z-DNA重新扭转回正常的B-DNA构象，从而从源头上阻断了ZBP1的激活和后续的凋亡[18] - 该研究首次揭示了“氧化mtDNA → B-Z DNA构象转换 → ZBP1识别 → MAVS-caspase-8凋亡”这条全新的APAP相关肝毒性核心通路，为因错过NAC最佳治疗窗口的患者带来了新的希望[21] - 未来，靶向ZBP1-Z-DNA信号轴或OGG1的疗法，有望成为对抗APAP及其他药物性肝损伤的新策略[21]