文章核心观点 - 中国医学科学院系统医学研究院/苏州系统医学研究所李贵登团队与Fred Hutchinson癌症研究中心团队合作，在《自然》杂志发表研究，确定E3泛素连接酶KLHL6是调控T细胞耗竭和线粒体功能障碍的关键负向调控因子[4][5] - 增强T细胞中KLHL6的表达，能显著提高其抗肿瘤和抗病毒效力，表明KLHL6是一个有前景的、可临床应用的靶点，有助于推动CAR-T、TCR-T等细胞免疫疗法突破“耗竭瓶颈”[5][8] 研究背景与问题 - 基于T细胞的癌症免疫疗法（如CAR-T、TCR-T）在相当一部分患者中持久性有限，肿瘤微环境中T细胞功能障碍是主要障碍，原因包括T细胞耗竭、线粒体功能障碍及免疫抑制因子[3] - 尽管对T细胞功能障碍的转录组学和表观基因组学有广泛了解，但翻译后修饰如何通过影响蛋白质稳态来调控这一过程的理解仍然有限[3] - 泛素连接酶在控制蛋白质降解和稳态方面发挥重要作用，但该蛋白家族在抗肿瘤T细胞生物学中的基本作用仍不完全清楚，限制了其作为治疗策略的潜力[3] 研究发现与机制 - 研究团队将计算分析与体内CRISPR筛选相结合，确定E3泛素连接酶KLHL6是慢性抗原刺激期间T细胞耗竭和线粒体功能障碍的双重负向调控因子[5][7] - 从机制上，KLHL6的表达促进了耗竭核心调控因子TOX的多聚泛素化及随后的蛋白酶体降解，从而抑制前体耗竭T细胞向终末耗竭T细胞的转变[7] - 同时，KLHL6通过翻译后调控PGAM5-Drp1信号轴，限制慢性T细胞受体刺激期间发生的过度线粒体分裂，从而维持线粒体健康[7] - 当T细胞通过其表面的T细胞受体识别到抗原时，会自然降低KLHL6的表达水平，这限制了其在慢性TCR刺激期间的有益活性，从而解释了慢性刺激导致T细胞耗竭的原因[8] 治疗潜力与策略 - 研究指明了一个治疗新思路：恢复或增强T细胞中KLHL6的表达水平以逆转T细胞耗竭[8] - 在过继转移的T细胞中增强KLHL6表达，可显著提高体内抗肿瘤和抗病毒感染的疗效及长期持久性[5][8] - 鉴于KLHL6在调控T细胞耗竭的多方面作用，开发增强KLHL6活性的小分子激动剂可能代表了一种有前景的治疗策略，以恢复T细胞功能并提高基于T细胞的癌症免疫疗法的治疗效果[10] 补充研究与意义 - 李贵登团队同期在《Immunity & Inflammation》期刊发表论文，进一步解析了KLHL6的表达受到TCR信号的精密调控，揭示了一条此前未知的TCR-FOXO1-KLHL6调控轴[9][10] - 该研究补充了《自然》论文中关于KLHL6介导的T细胞耗竭的上游分子机制，并为长期以来关于慢性TCR信号如何驱动T细胞耗竭的问题提供了部分机制见解[10] - 这些发现突显了调控蛋白质稳态和泛素化修饰以改善免疫治疗的潜力[9]

研究核心发现 - 线粒体功能障碍导致自闭症模型小鼠前扣带回皮层中硫化氢（H₂S）水平升高[4][7] - 调节前扣带回皮层中H₂S水平可诱导或减轻社交缺陷[4][7] - 硫化氢介导突触蛋白mGluR5的硫巯基化修饰（Sulfhydration）干扰突触功能[3][4][7] - 消融mGluR5的硫巯基化修饰可部分缓解自闭症小鼠模型的社交缺陷[4] - 限制含硫氨基酸摄取改善自闭症小鼠模型社交功能障碍及人类神经元突触缺陷[4][7] 实验模型与机制 - 研究基于Shank3b⁻/⁻和Fmr1⁻/y两种自闭症小鼠模型[4][7] - 在前扣带回皮层中过表达胱硫醚β-合酶（CBS）会损害突触传递和社交功能[4] - 敲低胱硫醚β-合酶（CBS）可修复两种自闭症小鼠模型的突触和社交缺陷[4] - 自闭症模型小鼠突触蛋白硫化程度显著变化且mGluR5过度硫巯基化[4]

CAR-T细胞疗法与衰老影响 - CAR-T细胞疗法是目前最有前景的癌症治疗方法之一，但衰老相关的NAD水平下降会驱动其治疗失败 [2][4] - 衰老导致NAD耗竭，进而引发线粒体功能障碍，削弱CAR-T细胞的干细胞样特性和抗肿瘤功能 [7][8] - 临床数据显示，B-ALL患者中年龄小于20岁的治疗响应率最高，而随年龄增长响应率下降 [5] NAD代谢的关键作用 - NAD是维持线粒体健康的核心代谢产物，参与氧化还原平衡和能量代谢，并为氧化磷酸化供能 [4][6] - NAD水平下降与T细胞功能受损相关，恢复NAD可改善肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的耗竭问题 [5][7] - 衰老导致NAD减少的现象在多个组织（如肌肉、肝脏）中均有发现，这与线粒体功能障碍直接相关 [6] 研究突破与治疗策略 - 实验证明，通过靶向NAD通路可恢复老年来源CAR-T细胞的线粒体功能，增强其抗肿瘤效果 [7][10] - 人类数据分析证实年龄和NAD代谢共同影响CAR-T疗法的响应，修复NAD稳态是潜在优化方向 [8] - 该研究为改善CAR-T疗法提供了新策略，即通过代谢干预（如补充NAD）提升老年患者的疗效 [2][8]