当前免疫疗法在结直肠癌治疗中的局限性 - 靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点阻断疗法在多种癌症中占主导地位，但对结直肠癌患者响应率有限 [2] - 仅有约15%的微卫星不稳定性高或肿瘤突变负荷高的结直肠癌患者对抗PD-1/PD-L1疗法有响应 [2] - 其余85%的微卫星稳定型结直肠癌患者对当前免疫疗法敏感性有限，被视为免疫“冷肿瘤” [2][5] 关于组织蛋白酶D的新研究发现 - 中山大学团队在Cell子刊发表研究，揭示组织蛋白酶D介导的MHC-I降解有助于结直肠癌免疫逃逸 [2][3] - 组织蛋白酶D在微卫星稳定型结直肠癌中高表达，并对免疫治疗耐药性有显著影响 [5] - 从机制上，组织蛋白酶D通过其催化结构域与MHC-I的α2结构域相互作用，促进MHC-I经溶酶体途径降解并阻碍其再循环至细胞表面 [5] - 该机制使肿瘤细胞免受细胞毒性T细胞杀伤，从而导致免疫逃逸 [5] 潜在的联合治疗策略与前景 - 通过基因敲除或使用胃蛋白酶抑制剂A进行药理学抑制来降低组织蛋白酶D水平，能够阻止免疫逃逸 [6] - 抑制组织蛋白酶D可增强抗PD-1疗法的疗效 [6][9] - 研究核心发现表明，组织蛋白酶D是微卫星稳定型结直肠癌免疫逃逸的关键介导因子 [7][8] - 抑制组织蛋白酶D与抗PD-1免疫疗法联合，能够阻止免疫逃逸并增强疗效 [8][9]

结直肠癌免疫治疗现状 - 结直肠癌是第三常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第二大原因 [2] - 约85%的结直肠癌属于微卫星稳定（MSS）亚型，对免疫检查点阻断（ICB）疗法无响应 [2] - 微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的结直肠癌对ICB疗法响应较好 [2] 丁酸梭菌的发现与研究 - 香港中文大学于君教授团队发现丁酸梭菌可增强结直肠癌中抗PD-1疗效 [3][6] - 丁酸梭菌在MSI-H和MSS结直肠癌模型中均能增强抗PD-1的肿瘤抑制作用 [6] - 单细胞RNA测序显示丁酸梭菌激活CD8+ T细胞并抑制肿瘤相关巨噬细胞（TAM） [6] 丁酸梭菌的作用机制 - 丁酸梭菌表面蛋白secD与结直肠癌细胞受体GRP78结合，抑制PI3K-AKT-NF-κB通路 [7] - 该机制减少免疫抑制性细胞因子IL-6的分泌，从而提升抗PD-1疗效 [7] - 在人源化小鼠和患者来源的类器官-CTL共培养系统中验证了丁酸梭菌的效果 [7] 核心研究发现 - 结直肠癌患者体内丁酸梭菌含量较健康个体减少 [10] - 丁酸梭菌通过secD-GRP78相互作用定植于肿瘤中 [10] - 丁酸梭菌与ICB疗法协同抑制人类结直肠癌模型的肿瘤发生 [10]