结直肠癌流行病学与治疗现状 - 结直肠癌是全球发病率第三的癌症（年新增200万例）和死亡率第二的癌症（年死亡100万例）[2] - 标准治疗方案（FOLFOX/CAPOX/氟嘧啶）后仍有20%-40%患者复发[2] - 现有治疗副作用显著损害患者生活质量与身体机能[2] 运动干预的临床研究背景 - 临床前研究显示运动可减缓结肠癌进展[3] - 观察性研究表明运动降低复发和死亡风险但缺乏1级证据[3] - 潜在机制涉及代谢生长因子调节、炎症抑制和免疫功能增强[3] CHALLENGE临床试验设计 - 3期随机对照试验纳入889例II/III期结肠癌术后患者[7] - 分组：445人运动干预组vs444人健康宣教对照组[7] - 干预方案：3年结构化运动（前6个月增加10MET·小时/周运动量）[8][10] - 运动强度标准：快走1小时（4MET·小时）为代表的中等强度[8] 临床试验核心结果 - 运动组MVPA量持续高于对照组5.2-7.4MET·小时/周[9] - 中位随访7.9年显示运动组无病生存率提升6.4%（80.3% vs 73.9%）[9] - 运动组总生存率提升7.1%（90.3% vs 83.2%）[9] - 复发/死亡风险降低28% 死亡风险降低37%[9] 运动干预实施方案 - 分三阶段实施：0-6个月（高频监督）、7-12个月（混合监督）、12-36个月（月度随访）[10] - 累计提供48次行为支持课程和48次监督运动课程[10] - 安全性良好 仅10%肌肉骨骼不良事件与干预直接相关[12] 运动抗癌机制解析 - 免疫增强：激活免疫细胞清除微转移灶[13] - 代谢调控：降低胰岛素和IL-6等促癌因子[13] - 微环境改造：血流剪切力抑制肝肺转移[13] 临床价值与推广意义 - 首次提供1级证据支持运动作为辅助治疗[14] - 效果媲美靶向药物且成本效益突出[14] - 可整合进常规术后管理体系推广至肿瘤中心[14]

结直肠癌现状与挑战 - 结直肠癌是全球发病人数第三的癌症（近200万人），死亡人数第二的癌症（近100万人）[2] - 早期通常无症状，诊断时多为晚期，约50%患者会出现复发[2] - 手术复发率高，放疗并发症严重，化疗常导致耐药[2] - 50岁以下年轻人群发病率近30年持续上升[2] 研究核心发现 - 靶向DR5的抗体偶联药物（ADC）与CDK抑制剂联合是晚期结直肠癌的有前景治疗策略[3] - DR5在微卫星稳定（MSS）和不稳定高（MSI-H）结直肠癌中均表达升高，具有临床治疗靶点潜力[5] - Oba01（DR5靶向ADC）在各类结直肠癌模型中均表现出卓越疗效[5] 药物协同作用机制 - 细胞周期通路和CDK是Oba01抗肿瘤活性的关键协同靶点[6] - Oba01与FDA批准的CDK抑制剂阿贝西利（abemaciclib）在体内模型中显示协同抗肿瘤作用[6] - 该协同作用在其他CDK抑制剂中也有体现[6] 研究亮点 - 建立了保留原发肿瘤特征的结直肠癌PDX/PDX-类器官模型[7] - Oba01在MSI-H和MSS结直肠癌体内模型中均有效[7] - 通过多组学分析鉴定CDK为Oba01的协同作用靶点[7] - CDK抑制剂在体外和体内均能增强Oba01的细胞毒性作用[8] 治疗策略潜力 - 同时靶向DR5、微管装配和CDK可能是对DR5表达结直肠癌患者的有效治疗手段[10] - 该策略对难治性微卫星稳定型结直肠癌尤其具有潜力[6]