癌症免疫疗法当前面临的挑战 - 癌症患者对免疫疗法的响应率不足，通常只有不到20%的患者能产生持久响应[2] - 肿瘤免疫微环境的高度动态性和异质性限制了当前免疫疗法及新辅助治疗策略的效果[2] - T细胞耗竭对T细胞的抗肿瘤潜力构成重大限制，尽管肿瘤反应性T细胞存在于肿瘤免疫微环境中[2] 免疫衰老在肿瘤治疗中的作用 - 免疫衰老是伴随年龄增长的免疫系统功能退化现象，会促进包括癌症在内的多种疾病发展[2] - 肿瘤免疫微环境内的因素会诱导T细胞、巨噬细胞、NK细胞和树突状细胞衰老，从而削弱其细胞毒性免疫功能[2] - 研究首次证实肿瘤微环境中的免疫衰老是导致免疫治疗耐药的关键因素[3] 联合治疗策略的临床前及临床研究 - 动物模型研究显示，抗衰老药物Senolytics通过减轻免疫衰老，增强了免疫疗法在多种实体瘤中的治疗效果[6] - 全球首个抗衰老药物联合免疫治疗的2期临床试验对24例可切除头颈鳞癌患者进行治疗[7] - 联合治疗的主要病理缓解率达到33.3%，其中病理完全缓解率为16.7%，显著优于历史免疫单药治疗数据[7] - 联合治疗的3-4级不良事件发生率仅为4.2%，远低于化疗联合免疫治疗的51%[7] 联合治疗策略的机制验证与前景 - 免疫组化分析证实联合治疗后患者肿瘤内CCR7+幼稚T细胞增加，衰老标志物表达降低[7] - 该研究为通过靶向免疫衰老来增强抗肿瘤疗效提供了有力支持，开启了免疫疗法与抗衰老策略相结合的新方向[9] - 增强免疫力同时减少或逆转免疫衰老被指出是癌症防控策略中值得深入探索的重要途径[9]

卵巢癌治疗研究 - DNA损伤反应抑制剂（DDRi）在抗肿瘤中表现出活性，但存在淋巴细胞毒性问题，尤其在联合治疗时更明显[3] - 华中科技大学团队研究发现PARPi和WEE1i序贯治疗比单药或联合治疗更有效，能根除癌症并增强抗肿瘤免疫[4][6] - 序贯治疗方案下T细胞存活率更高，且T细胞从DNA损伤中恢复速度快于癌细胞[6] - 在卵巢癌小鼠模型中，免疫检查点抑制剂和CAR-T联合序贯治疗比单药更有效[6] - PARPi和WEE1i序贯治疗保护T细胞免受DNA损伤，同时激活癌细胞cGAS-STING通路[7]