神经退行性疾病中的蛋白质聚集机制 - 蛋白质聚集是神经退行性疾病的关键特征，如阿尔茨海默病中的Tau蛋白聚集和帕金森病中的α-突触核蛋白聚集 [1] - 在细胞内环境中，致病蛋白质通常具有高溶解性，单独过量表达不足以形成聚集体 [1] - 病理性蛋白质聚集体的形成需要特定诱因，如物理化学变化或基因突变 [1] TDP-43蛋白的致病机制 - TDP-43蛋白在渐冻症(ALS)和额颞叶痴呆(FTD)中起关键作用 [2] - 约97%的渐冻症和约45%的额颞叶痴呆病例中可见TDP-43蛋白聚集体 [4] - TDP-43聚集可能通过错误定位和/或隔离关键细胞因子导致功能丧失 [4] - TDP-43聚集由其C端结构域(CTD)中α-螺旋区域转变为β-折叠片层所导致 [5] 应激颗粒在TDP-43聚集中的作用 - 应激颗粒是RNA和RNA结合蛋白通过液-液相分离形成的生物大分子凝聚物 [6] - 应激颗粒与渐冻症/额颞叶痴呆存在强关联 [6] - TDP-43在应激颗粒内浓度增加5倍以上(升浓缩效应) [9] - 氧化应激暴露TDP-43半胱氨酸脆弱位点，导致氧化修饰 [9] TDP-43聚集的双重关键事件 - 应激颗粒内TDP-43浓度超过临界阈值 [9] - 氧化应激协同触发凝聚物内部分离 [9] - 凝聚物内部分离形成富含TDP-43的动态液相 [9] - 动态液相逐渐硬化，形成病理性聚集体 [10] 潜在治疗策略 - C175V变体：锁死易氧化的半胱氨酸，防止氧化修饰 [11] - △HP变体：删除导致黏连的疏水区结构域 [11] - 两种变体可有效抑制细胞内TDP-43蛋白聚集 [12] - 该机制在渐冻症小鼠模型和患者样本中得到验证 [13]