端粒与衰老机制 - 端粒是真核细胞线性染色体的末端结构，在细胞复制过程中保护DNA免受损伤，防止染色体间末端降解、重组、融合及退化[2] - 细胞有丝分裂过程中端粒逐渐缩短，当缩短到一定程度时导致细胞功能障碍和死亡，端粒缩短被认为是衰老标志并与年龄相关疾病风险增加密切相关[2] VITAL临床试验设计 - VITAL是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，研究维生素D3（每天2000国际单位）和ω-3脂肪酸（每天1克）的补充效果，追踪25871名美国55岁及以上女性和50岁及以上男性长达五年[5] - 端粒子研究包括1054名参与者，评估其白细胞端粒长度在基线、第二年和第四年的变化[5] 维生素D3对端粒的影响 - 补充维生素D3显著减少端粒缩短，四年期间端粒缩短减少0.14 kb，相当于延缓近三年衰老，每年少缩短0.035 kb[3][5] - 维生素D可能通过产生更高水平的端粒酶和降低氧化应激来维持端粒长度[5] ω-3脂肪酸对端粒的影响 - 补充ω-3脂肪酸在整个随访期间对端粒长度没有显著影响[5] 研究意义与展望 - 研究结果表明针对性补充维生素D可能是延缓生物学衰老的有前景策略，值得进一步研究[5]

神经退行性疾病中的蛋白质聚集机制 - 蛋白质聚集是神经退行性疾病的关键特征，如阿尔茨海默病中的Tau蛋白聚集和帕金森病中的α-突触核蛋白聚集 [1] - 在细胞内环境中，致病蛋白质通常具有高溶解性，单独过量表达不足以形成聚集体 [1] - 病理性蛋白质聚集体的形成需要特定诱因，如物理化学变化或基因突变 [1] TDP-43蛋白的致病机制 - TDP-43蛋白在渐冻症(ALS)和额颞叶痴呆(FTD)中起关键作用 [2] - 约97%的渐冻症和约45%的额颞叶痴呆病例中可见TDP-43蛋白聚集体 [4] - TDP-43聚集可能通过错误定位和/或隔离关键细胞因子导致功能丧失 [4] - TDP-43聚集由其C端结构域(CTD)中α-螺旋区域转变为β-折叠片层所导致 [5] 应激颗粒在TDP-43聚集中的作用 - 应激颗粒是RNA和RNA结合蛋白通过液-液相分离形成的生物大分子凝聚物 [6] - 应激颗粒与渐冻症/额颞叶痴呆存在强关联 [6] - TDP-43在应激颗粒内浓度增加5倍以上(升浓缩效应) [9] - 氧化应激暴露TDP-43半胱氨酸脆弱位点，导致氧化修饰 [9] TDP-43聚集的双重关键事件 - 应激颗粒内TDP-43浓度超过临界阈值 [9] - 氧化应激协同触发凝聚物内部分离 [9] - 凝聚物内部分离形成富含TDP-43的动态液相 [9] - 动态液相逐渐硬化，形成病理性聚集体 [10] 潜在治疗策略 - C175V变体：锁死易氧化的半胱氨酸，防止氧化修饰 [11] - △HP变体：删除导致黏连的疏水区结构域 [11] - 两种变体可有效抑制细胞内TDP-43蛋白聚集 [12] - 该机制在渐冻症小鼠模型和患者样本中得到验证 [13]

核心观点 - 限制半胱氨酸摄入在小鼠模型中导致体重显著减轻30 6%，效果超过当前最佳减肥药物替尔泊肽的20%减重效果[1][2][7] - 半胱氨酸缺乏通过激活应激反应和代谢重编程机制实现减重，而非此前认为的甲硫氨酸限制起主导作用[5][7][9] - 该发现为肥胖和代谢疾病治疗提供了新策略，但人类应用中需考虑代谢差异[11][13] 研究设计 - 构建胱硫醚γ-裂解酶基因敲除小鼠模型，测试11种不同氨基酸限制饮食[7] - 实验组设置：缺乏9种必需氨基酸中任意1种的饮食组+缺乏半胱氨酸组+正常对照组[7] - 关键对照组：保留胱硫醚γ-裂酶的小鼠在单纯半胱氨酸缺乏饮食中未出现减重[7] 机制发现 - 半胱氨酸缺乏激活综合应激反应和氧化应激反应的级联放大[9] - 诱导GDF15和FGF21生成，导致线粒体功能受损和代谢重编程[9] - 观察到辅酶A水平异常下降，引发无氧糖酵解和三羧酸循环缺陷[9][11] - 代谢产物（丙酮酸/柠檬酸等）通过尿液持续排泄[9] 转化医学价值 - 2023年人体试验显示限制半胱氨酸和甲硫氨酸对超重人群安全且有效[13] - 建议采用低红肉、高果蔬的饮食模式实现半胱氨酸限制[13] - 药物开发方向：靶向降低肝脏等器官的半胱氨酸水平[13]