Senti Biosciences (SNTI) 电话会议纪要分析 涉及的行业和公司 * Senti Biosciences (NasdaqCM:SNTI) 是一家专注于逻辑门控细胞疗法的公司 [1] * 公司主要开发用于癌症治疗的新型细胞疗法 属于生物技术和制药行业 [1] 核心观点和论据 技术平台与科学原理 * 公司的核心技术是基因回路（gene circuit）和逻辑门控（logic gates）使细胞能够根据输入信号执行多种功能而不仅仅是识别单一靶点后杀死目标 [1][2] * 主要使用四种基因回路类型：逻辑门、多臂化细胞（multi-arm）、调节性饮食（regulated diet）和智能传感器（smart sensors）本次重点介绍前两种 [2] * 逻辑门方法解决了传统CAR-T疗法（如靶向CD19或BCMA）的关键限制即无法区分癌细胞和健康细胞因为它们会杀死任何表达靶抗原的细胞 [3] * SENTI-202采用“OR”逻辑门使其能够识别多个癌症抗原（CD33和FLT3）以应对急性髓系白血病（AML） notorious polyclonal [4] * 同时其“NOT”逻辑门通过识别仅在健康造血干细胞（HSC）表面表达的endomucin（EMCN）蛋白来提供保护功能当结合EMCN时会覆盖杀死信号从而避免对健康细胞的杀伤 [12][13] * 公司花费了3-4年时间通过数百种构建体来完善这种选择性确保只杀死白血病细胞而不误伤健康细胞同时避免I-CAR的强直性抑制 [13] 主要研发项目SENTI-202 * SENTI-202是公司的主导项目一种first-in-class、现成的（off-the-shelf）细胞疗法产品用于治疗急性髓系白血病（AML）并已获得孤儿药资格认定 [1][4][9] * 选择自然杀伤（NK）细胞作为载体因其具有优势：可从一人用于另一人而无移植物抗宿主病（GvHD）风险且对AML有特异性活性 [10] * NK细胞占人体淋巴细胞的10%至30% [10] * 未经过工程改造的NK细胞自2005年以来在学术应用中对AML的反应率约为20%与当前标准护理相当但持久性不足 [10] * SENTI-202的基因回路克服了NK细胞的主要挑战即白血病干细胞（LSCs）会下调NK细胞识别的配体 [10] * 产品还包含多臂化校准释放IL-15（interleukin-15）以增强NK细胞功能、宿主免疫细胞活性和持久性 [14] * 制造过程完全现成无静脉到静脉（vein-to-vein）时间在批准患者入组试验当天即可发出细胞 [14] 临床数据与疗效 * SENTI-202的1期临床试验已接近完成数据截止时所有反应均在持续中 [5][18] * 试验从高剂量开始：10亿（1 billion）或15亿（1.5 billion）个CAR NK细胞每剂 [15] * 在推荐的2期剂量（RP2D）队列中3名患者中有2名达到完全缓解（CR）且均为可测量残留病（MRD）阴性（灵敏度为10^-4） [18] * 在整个试验中观察到57%的完全缓解（CR）率和100%的MRD阴性率所有患者均出现原始细胞减少 [18] * 患者群体为高风险复发难治性AML从诊断到入组试验不到一年且已接受过2线 prior lines of therapy [17] * 安全性良好与淋巴清除 conditioning therapy 相关的血液学不良事件（如发热性中性粒细胞减少症）符合预期 [17] * 未出现与SENTI-202相关的3级不良事件（AEs）或严重不良事件（SAEs）仅有一些1级发热、延迟输注反应（有时研究者称为CRS）且易管理 [17] 作用机制验证与相关分析 * 与MD Anderson癌症中心合作进行了相关分析通过连续骨髓样本测量49种不同蛋白质 [19] * 基线时所有患者的白血病干细胞（LSCs）均处于静止期（G0 phase）既不合成也不主动分裂这解释了它们对需要细胞分裂的化疗（如venetoclax）的耐药性 [20] * 治疗后LSCs数量下降同时数据显示健康造血干细胞（HSCs）得以保留这与逻辑门作用机制（MOA）一致 [20][21] * 药代动力学（PK）特征与同种异体NK细胞疗法一致 modest expansion in 14 days 完成任务后即离开无需担心像自体T细胞那样的长期副作用 [21] 疾病背景与市场机会 * 急性髓系白血病（AML）是一种毁灭性疾病每年影响约20,000至21,000名美国人 [5] * 即使采用最佳一线标准护理超过一半（more than half）的患者对一线治疗无反应 [5] * 无反应患者的中位生存期仅为5.3个月 [5] * 即使使用针对特定突变（如IDH1抑制剂）的靶向疗法完全缓解（CR）率也仅约20% [6] * 最新的menin抑制剂的CR率为14%和13% [6] * 开发AML疗法面临两大挑战：AML的 notorious heterogeneous（异质性）以及缺乏 clean target（AML细胞和LSCs与健康HSCs共享许多靶点） [7][8] * 公司逻辑门方法同时解决了这两个挑战 [7] 其他重要内容 * 公司计划在年底前招募更多患者（约20名）并公布更多数据 [21] * 公司还有另一个针对实体瘤的早期研发项目正处于发现阶段尾声 [5] * 临床方案包括两种给药日程：第0、7、14天或第0、3、7、10、14天给药最多4个周期基于疗效和安全性 [15] * 公司通过无偏见的单细胞RNA测序方法发现并验证了endomucin（EMCN）作为保护性靶点 [12][13]

临床试验进展 - SENTI-202在进行的1期临床试验中，针对复发/难治性急性髓性白血病（R/R AML）展示了积极的初步疗效数据[5] - SENTI-202的剂量发现已完成，完全缓解（CR）和耐久性数据将在2025年AACR会议上公布[5] - SENTI-202的设计旨在选择性杀死AML细胞和白血病干细胞，同时保护健康的造血干细胞[15] - SENTI-202的初步推荐2期剂量（RP2D）已确定，所有患者的基线特征显示出高风险的R/R AML人群[24] - 在初步RP2D队列中，患者的中位年龄为63岁，且大多数患者具有ELN 2022标准下的不良风险基因特征[25] - SENTI-202的最大耐受剂量（MTD）尚未达到，初步推荐的剂量（RP2D）为每剂1.5亿细胞，每周3次，持续28天[52] 治疗效果 - 所有患者中，44%（4/9）达到了最佳复合完全缓解（cCR）[33] - 在cCR患者中，100%（4/4）为微小残留病（MRD）阴性[34] - 所有患者中，71%（5/7）达到了总体反应率（ORR）[57] - 在达到cCR的患者中，骨髓中的造血干细胞（HSPCs）频率保持或增加[55] - 治疗后，所有达到cCR的患者的外周血细胞计数迅速恢复，绝对中性粒细胞计数中位数为21天[48] 患者特征与安全性 - 所有患者的中位前治疗线为2条，范围为1至3条[27] - 所有患者接受了中位2个SENTI-202治疗周期，范围为1至2个周期[28] - 44%（4/9）患者经历了3级及以上的不良事件（AEs），主要为血液学相关[29] 研发与市场前景 - SENTI-202的制造过程为可扩展的“现成”全同种异体CAR-NK细胞，具有门诊使用的潜力[16] - SENTI-202的临床试验设计为多中心、多国、开放标签研究，主要目标为安全性和最大耐受剂量（MTD）的确定[18] - SENTI-202是一种针对AML的CD33/FLT3选择性CAR NK细胞疗法，正在进行第一阶段的多中心临床研究[59] - SENTI-202的逻辑门基因电路组件能够选择性靶向AML，同时保护人类造血干细胞/祖细胞免受肿瘤外毒性影响[59] 未来展望 - SENTI-202的研究将在2025年4月29日和4月30日分别进行两场会议，时间为上午9:00至中午12:00[59] - 当前美国每年新诊断的AML患者约为20,800例，其中约60%的患者在12个月内经历复发或死亡[10] - 当前标准治疗的完全缓解率约为15-25%，完全缓解/部分血液学恢复率约为20-33%[11]