文章核心观点 - 北京大学雷晓光团队在《科学》期刊发表论文，报道了一种全新的生物催化策略，通过改造醛脱氢酶(ALDH)为氧化型酰胺合成酶(OxiAm)，实现了从醛或醇直接与胺反应生成酰胺键，该方法具有高效、精准、绿色和原子经济性高等特点，有望革新药物制造等依赖酰胺键合成的行业[2][4][11] 科学突破与核心机制 - 研究团队通过对天然醛脱氢酶(ALDH)进行理性酶工程改造与定向进化，将其转化为可催化醛与胺直接生成酰胺的氧化型酰胺合成酶(OxiAm)[4] - 该策略对经典ALDH催化路径进行了根本重构：通过突变四个关键氨基酸残基，改变酶的催化口袋微环境，使胺底物优先于水分子进攻硫酯中间体，从而将天然生成羧酸的反应路径导向生成酰胺的新路径[5] - X射线晶体学结构解析证实，突变显著拓宽并疏水化了酶的催化口袋，为胺底物的进入和定位提供了有利条件[5] 方法优势与特性 - 新方法在温和水相条件下工作，无需贵金属催化剂、有毒氧化剂、羧酸底物、ATP或高能酰基供体，代表了一种全新的生物催化反应类型[8] - 该方法实现了“一个都不浪费”的理想反应，所有原料原子都进入最终产品，原子经济性高，不产生有害废物[4] - OxiAm能高效催化多种结构多样的醛与胺底物，展现出良好的底物普适性和化学选择性[8] - 研究团队进一步将OxiAm与醇脱氢酶结合，构建了两步酶级联体系，可从更常见、稳定且来源广泛的醇类原料出发，经氧化为醛后直接转化为酰胺，显著拓展了合成原料选择空间[8] 应用潜力与案例 - 基于全新的“醇/醛逻辑”，研究团队以抗白血病药物伊马替尼(格列卫)为代表，从头设计了合成路线，与传统以羧酸为核心的路线相比，新策略在减少反应步骤、降低副产物生成及提升整体原子经济性方面均表现出明显优势[8] - 临床使用的小分子药物中，超过60%含有酰胺键结构，药物研发涉及的化学反应中超过一半以上直接服务于酰胺键的构造，因此该突破具有巨大的现实应用潜力[11] - 该方法有望推动含有酰胺结构的药物分子的工业化生产开启精准、高效、绿色、可持续的生物制造时代[4] 酰胺键合成技术演进背景 - 酰胺键是有机化学与生物化学中至关重要的化学键，广泛存在于蛋白质、多肽及大多数药物分子中[2] - 传统化学方法存在局限：早期羧酸与胺直接加热法效率低下且需要高温(150℃以上)[14]；使用酰氯法副产酸雾且底物不稳定怕水[14]；20世纪中叶以来广泛使用的酰胺缩合剂(如DCC, EDC, HATU等)会产生大量难以去除的“建筑垃圾”(副产物)[15][16] - 现有生物催化方法(如连接酶、脂肪酶)虽绿色环保，但普遍存在催化活性较低、底物适用性窄，且无法摆脱对“羧酸依赖”的困境[16] - 雷晓光团队的新方法完美解决了对羧酸底物和化学缩合试剂的依赖，是酰胺键合成领域的一项重大科学突破[18]