DiaMedica Therapeutics (DMAC) 电话会议纪要关键要点 涉及的行业和公司 * 公司为DiaMedica Therapeutics (DMAC) 专注于生物制药领域[1] * 核心产品为重组组织激肽释放酶DM199 一种大分子蛋白质[3] * 公司主要开发适应症为子痫前期和急性缺血性中风 均为存在巨大未满足医疗需求的领域[5] 核心观点和论据 关于产品DM199 * DM199是一种重组组织激肽释放酶 与血浆激肽释放酶是两种完全不同的化学实体[3][10] * 组织激肽释放酶由238个氨基酸组成 切割低分子量激肽原 而血浆激肽释放酶由638个氨基酸组成 切割高分子量激肽原[10] * 该药物作用机制明确 能显著降低血压并改善内皮健康 且作为大分子应不能穿过胎盘屏障[4][39] * 该蛋白的粗提形式已在亚洲广泛使用 去年在中国有近百万中风患者使用人尿提取的类似物进行治疗[7][8] 关于子痫前期适应症 * 子痫前期是一种妊娠高血压疾病 通常在妊娠20周后发生 诊断标准为收缩压>140或舒张压>90 并伴有器官功能障碍[13] * 美国市场机会巨大 仅在美国就是一个超过50亿美元的市场 目前治疗选择非常有限[5] * 现有标准治疗（α/β受体阻滞剂 钙通道阻滞剂）仅能延迟妊娠约一周 且许多降压药因会穿过胎盘屏障伤害胎儿而禁用[14] * 该疾病的根本原因是胎盘缺氧 源于妊娠早期螺旋动脉重塑不完全 导致胎盘血流无法满足婴儿代谢需求[15][16] * 在美国 每年约有18万至25万患者 公司重点关注妊娠34周前的早发型患者 约3万名 此处医疗需求最大[27][28] * 公司近期公布的II期数据非常令人鼓舞 在队列6至9（共9名患者）中观察到收缩压平均降低25毫米汞柱（p=0.003） 舒张压平均降低13毫米汞柱（p=0.007）[46] * 药物安全性良好 耐受性良好 未检测到胎儿心率增加 且最关键的是 在脐带血中未检测到DM199 表明其未穿过胎盘屏障[47] * 观察到子宫动脉搏动指数总体降低13%（p=0.0007） 这可能是疾病修饰作用的早期迹象 可能意味着胎盘灌注增加15%-25%[47][49] * 有Key Opinion Leader观察到一名患者水肿迅速消退的轶事 但仅为单例 需在后续试验中进一步观察[52] 关于开发计划与监管路径 * 当前研究在南非开普敦进行 由Kathy Kluver医生主导 其诊所每天能接收4-5名患者 拥有独特的快速入组能力[42] * 下一步研究计划包括完成Part 1a的队列10 然后进行Part 1b（30名患者 使用最佳剂量）和Part 2（30名患者 预期管理至分娩）[56][57] * 还将启动一个30名患者的胎儿生长受限队列 因为该病的根本原因也是血流不足[57] * 公司正准备提交美国IND申请 计划在美国/加拿大进行约30名患者的II期试验 以确认现有数据[58] * 已获得FDA Type C会议反馈 如果药物能延长妊娠天数7天 则预计关键III期试验需要约240名患者（90%效力） 主要终点为基于结局的新生儿事件[60] * 通过访问包含三四千名患者的数据库 公司已能绘制出妊娠天数延长5、7、10天与新生儿事件减少的直接相关性图[61] 关于商业潜力与定价 * 子痫前期（早发型）属于孤儿药样人群 美国每年患者少于3万名[68] * 药物经济学极具说服力 若能避免NICU费用以及早产带来的长期特殊教育和并发症费用 价值巨大[68] * 预计将获得类似孤儿药的高定价 愿意支付意愿在此背景下极高[68][69] * 与中风适应症相比 子痫前期的给药剂量会高得多 因此定价也会不同 中风的分析建议每个患者的治疗费用为3万美元[74] 关于中风适应症 * 公司同时正在进行针对急性缺血性中风的關鍵性試驗[5] * 药物作用机制被认为是增加中风后半暗带区域的侧支循环 通过与上调的缓激肽B2受体结合 局部血管舒张 增加血流[6][71][72] * 近期指导称 将在明年第二季度对首批200名患者进行中期分析 届时总入组数将接近280名[73] * 中期分析设计包含无效性分析 如果未观察到药物效应（例如与安慰剂相比完全康复mRS 0-1分仅差5-6%） 研究将终止 否则将重新估算样本量 范围在300至700名患者之间[73] 其他重要内容 * 子痫前期对母亲也有长期影响 25%至30%的母亲在分娩后一年内会发展为慢性高血压[33] * 分娩后疾病不会立即消失 约一半患者需要一段时间才能完全缓解 甚至存在产后子痫前期的临床悖论（分娩后发病）[35][36] * 治愈子痫前期的当前方法是分娩 因为这是胎盘源性疾病 但临床决策始终优先考虑母亲的生命 catastrophic风险是中风或子痫发作[22][24][26] * 专家反馈表明 他们从未见过像DM199这样能降低搏动指数的效果[49] * 在子痫前期试验中看到的搏动指数降低是在给药后2小时测量的 在24小时也观察到类似效果 但多数患者在该时间点已分娩[50]