阿尔茨海默病病理机制 - 阿尔茨海默病占痴呆症病例60%～80% 核心病理包括大脑中β-淀粉样蛋白斑块沉积和tau蛋白异常磷酸化 最终损害记忆和认知能力[1] - 除蛋白质病理外 阿尔茨海默病患者脑中存在铁、铜、锌、硒等金属元素的异常变化 金属稳态失衡推动神经退行性病理发展[3][4][5][17] 锂元素与阿尔茨海默病关联性 - 临床观察发现接受锂治疗的双相情感障碍患者中阿尔茨海默病及其他痴呆症发病率较低 饮用水锂水平与痴呆症发病率呈负相关[5] - 哈佛医学院研究证实阿尔茨海默病患者大脑锂含量降低 轻度认知障碍和阿尔茨海默病患者前额叶皮质锂水平明显下降 小脑区域无变化[8] - 锂缺乏使GSK3β激酶异常激活 促进Aβ沉积与tau蛋白磷酸化加剧 缺锂小鼠模型显示淀粉样蛋白斑块增加70% tau磷酸化水平升高[6][10][11] 锂元素作用机制 - 锂缺乏通过激活GSK3β分子通路引发病理 GSK3β活化直接促进tau蛋白异常磷酸化和淀粉样蛋白沉积 并促使神经胶质细胞进入促炎状态[11][12] - 使用GSK3β抑制剂可逆转缺锂引发的病理 淀粉样蛋白斑块减少 tau病理缓解 突触和髓鞘恢复[11] 锂补充干预策略 - 研究测试16种锂化合物 乳清酸锂因电离程度低且与Aβ结合亲和力弱被选中 低剂量乳清酸锂使小鼠斑块减少70% 记忆测试成绩恢复至近正常水平[13] - 乳清酸锂在健康老龄鼠中延缓年龄相关认知衰退 未出现传统锂盐的肾脏或甲状腺副作用[13] 其他金属元素影响 - 锌在阿尔茨海默病中与Aβ结合形成锌–Aβ复合物 促使Aβ沉淀成斑块 并通过影响激酶和磷酸酶活性促进tau蛋白过度磷酸化[19][20] - 铜在阿尔茨海默病患者大脑中整体含量下降但Aβ斑块区域富集 铜-Aβ复合物催化氧化反应产生活性氧 引发膜损伤和炎症反应[20][21] - 铁在海马、额叶、颞叶等区域异常积累 铁负荷越高认知下降越快 铁驱动铁死亡机制导致脂质过氧化细胞死亡[23][24] - 硒依赖酶GPx4防御系统在阿尔茨海默病中可能失效 补充硒或增强GPx4活性被视为潜在治疗思路[24] 研究意义与展望 - 研究明确锂对大脑健康的重要生理作用 揭示内源性锂缺乏可能是阿尔茨海默病早期关键驱动因素[15] - 低剂量乳清酸锂是否可作为日常营养补充剂需更多人体临床试验验证效果和长期安全性[16] - 理解并调节铁、铜、锌、硒等金属的微妙平衡 可能为预防和治疗阿尔茨海默病开辟新途径[24]