研究核心成果 - 研究团队成功构建了人源迈纳特基底核类器官，并在移植类器官组装体中形成了具有功能性的基底核-皮层胆碱能投射通路[2][3] - 该研究利用人多能干细胞成功培育出人类迈纳特基底核类器官，其包含具有功能的胆碱能投射神经元[5] - 研究通过将hnbMO与人类皮层类器官融合构建组装体模型，并在移植后实现了人类特异性的胆碱能投射系统[5] - 病毒示踪和功能实验证实，胆碱能神经元可向皮层类器官发出投射并形成突触连接[5] 研究模型与验证 - 研究团队通过将hnbMO与胎儿脑组织共培养并移植至免疫缺陷小鼠体内，成功重建了从nbM到大脑皮层的长距离胆碱能投射通路[5] - 在唐氏综合征患者来源的类器官组装体中成功捕获到投射缺陷现象，证明了该模型在研究相关神经环路及神经系统疾病方面的应用价值[5] 研究核心发现总结 - 由人多能干细胞生成的nbM类器官重现了其核团特异性身份[6] - 体外实验中，hnbMO与hCO建立了长程投射和功能连接[6] - 类器官组装体移植形成了功能性nbM-皮层胆碱能通路[6] - nbM-皮层类器官组装体揭示唐氏综合征的投射缺陷[6]

铁死亡与GPX4机制新发现 - 铁死亡是一种于2012年发现的、铁依赖性的新型细胞程序性死亡方式，由过度堆积的过氧化脂质诱导发生，其形态特征和分子机制与其他程序性死亡方式截然不同 [1] - 细胞中存在对抗铁死亡的途径，例如谷胱甘肽过氧化物酶-4（GPX4）所介导的通过谷胱甘肽特异性催化过氧化脂质来抑制铁死亡 [1] - 2025年12月4日，一项发表于《Cell》的研究探索了罕见病塞达加蒂安型脊柱干骺端发育不良（SSMD）中的GPX4基因突变，发现GPX4抑制铁死亡的关键不仅在于其“酶活性”，更在于其“在细胞膜上的正确定位” [2] GPX4 R152H突变的作用机制 - 研究聚焦于导致人类早发性神经退行性疾病SSMD的GPX4基因突变——GPX4 R152H [5] - GPX4中的一个鳍环样结构将其锚定在细胞膜上，使其能沿着细胞表面滑动并迅速清除脂质过氧化物 [5] - GPX4 R152H突变使鳍环样结构塌陷，虽不显著影响GPX4的酶活性，但会破坏GPX4锚定在细胞膜上的能力，导致其无法有效发挥神经保护功能 [2][5] - 该研究首次提供了分子证据，表明铁死亡可直接驱动人类大脑中的神经退行性病变 [2] 铁死亡在神经退行性疾病中的核心作用 - 神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）的特点是神经元逐渐丢失，但神经元死亡的上游通路机制尚不清楚，是开发有效疗法的主要障碍 [4] - 在小鼠模型中，敲除Gpx4基因或特异性表达人类GPX4 R152H突变基因，都成功引发了大脑皮层和小脑的神经元死亡和神经炎症，模拟了人类SSMD疾病的病理过程 [7] - 利用人类SSMD患者来源的iPSC培育出的皮质神经元和前脑类器官，同样表现出对铁死亡的易感性升高，且铁死亡抑制剂可以有效保护这些细胞 [7] - 在GPX4功能缺失的小鼠大脑中，观察到许多与阿尔茨海默病患者中极为相似的蛋白质表达失调模式，表明铁死亡很可能在阿尔茨海默病等更常见的痴呆症中发挥作用 [7] - 这些发现确立了铁死亡是神经退行性病变（包括阿尔茨海默病）的关键驱动因素 [7] 研究的核心发现与意义 - 研究核心发现包括：GPX4中鳍环样结构将其锚定在细胞膜上以阻止铁死亡；GPX4 R152H突变使该结构塌陷，损害其神经元保护功能；患者来源的神经元和类器官表现出铁死亡驱动的神经退行；小鼠模型证实GPX4功能缺失与阿尔茨海默病样特征有关 [8] - 该研究深化了对GPX4作用机制的理解，明确了其“膜定位”与“酶活性”同等重要 [10] - 研究通过从基因突变到动物模型、再到人类细胞模型的完整证据链，证明了铁死亡足以导致神经退行性变，并揭示了抑制铁死亡具有神经保护作用 [10] - 这项研究为开发针对阿尔茨海默病等神经退行性疾病的疗法提供了强有力的理论依据和新方向 [10]

诺和诺德GLP-1药物阿尔茨海默病试验 - 诺和诺德预计下月初发布其GLP-1药物司美格鲁肽针对轻度阿尔茨海默病的研究结果，目标是将患者认知衰退速度至少降低20% [5] - 两项试验涉及数千名患者，被公司称为"彩票"，测试药物为Rybelsus，其活性成分与Ozempic和Wegovy相同 [5] - 若试验成功，将为全球约5000万阿尔茨海默病患者提供一种新的、方便的治疗方法 [7] GLP-1药物大脑作用机制与研究背景 - GLP-1类药物如何影响大脑目前尚不清楚，证据多支持其用于治疗与糖尿病和肥胖相关的痴呆症患者 [9] - 早期动物和人类研究显示，糖尿病患者使用GLP-1类药物后，痴呆或阿尔茨海默病风险有所降低 [9] - 诺和诺德较早一项关于利拉鲁肽的小型研究发现，该药物能减缓轻度阿尔茨海默病患者的大脑体积丧失 [9] - 药物可能直接作用于大脑，或通过减重、减少体内炎症等改善措施来保护大脑 [10] - 小鼠研究表明，利拉鲁肽比司美格鲁肽更容易进入大脑 [10] 现有阿尔茨海默病疗法与行业动态 - 目前已有两种药物被批准用于减缓阿尔茨海默病进程：礼来的Kisunla以及卫材和百健的Leqembi [11] - 现有药物在临床试验中显示出减缓疾病进展约30%的效果，但伴随严重副作用风险并需要定期扫描 [11] - 若Rybelsus能将认知衰退速度减缓近30%将被视为成功，否则结果将有助于指导未来试验设计，包括与现有药物的潜在组合 [11] - 礼来表示正密切关注GLP-1类药物在大脑健康中的作用，其研究Kisunla能否在症状出现前预防阿尔茨海默病的试验预计2027年结束 [12] - 卫材表示，若司美格鲁肽研究显示显著临床益处，可能与Leqembi等药物互补 [12] 试验挑战与专家观点 - 试验招募面临挑战，因要求所有参与者必须确诊为阿尔茨海默病，而许多患者同时患有血管性痴呆，病情过重无法符合标准 [10] - 专家预计诺和诺德的研究将取得"积极但有限的成果" [10] - 研究结果可能揭示GLP-1类药物对脑代谢的影响，尤其是淀粉样斑块形成之前发生的与年龄相关的变化 [11] - 安全有效的口服药物被认为具有非常低的市场门槛 [12]

研究核心发现 - 每日步行超过5000步可降低阿尔茨海默病临床前期的tau蛋白积累和认知衰退 [4] - 研究追踪了296名50-90岁认知功能未受损的老年人长达14年 [7] - 这是首批探索不同运动强度与阿尔茨海默病关键生物标志物关系的研究之一 [4] 运动剂量与认知益处关系 - 对于大脑内β-淀粉样蛋白基线水平较高的参与者，每日步行3000-7500步有益 [8] - 每日步行3000-5000步的参与者认知能力下降速度减缓了3年 [8] - 每日步行5000-7500步的参与者认知能力下降速度减缓了7年 [8] - 每日步行超过7500步的参与者认知能力下降速度未进一步减缓 [8] 运动对生物标志物的影响 - 更大的运动量特别减缓了tau蛋白的积聚，而β-淀粉样蛋白的积累继续呈上升趋势 [10] - 步行带来的健康益处与tau蛋白积累减缓有关，而非β-淀粉样蛋白的变化 [10] - 大脑认知能力的下降似乎与tau蛋白积累的关系更为密切 [7] 高风险人群识别 - 阿尔茨海默病风险最高的是那些β-淀粉样蛋白水平高且不常运动的人 [10] - 在基线水平β-淀粉样蛋白较低的参与者中，步行数多少对认知能力没有影响 [8]

研究核心发现 - 每日步行超过5000步可降低阿尔茨海默病临床前期的tau蛋白积累和认知衰退 [1] - 研究为对认知功能未受损的老年人进行长达14年的追踪 [1] - 是首批探索不同运动强度和阿尔茨海默病关键生物标志物间关系的研究之一 [1] 研究背景与方法 - 缺乏运动是阿尔茨海默病的已知风险因素 [2] - 研究团队分析了哈佛老化大脑研究中294名认知功能未受损的老年人（50-90岁）的数据 [2] - 数据包括计步器记录的运动量、纵向淀粉样蛋白和tau蛋白的PET成像数据以及最长达14年的认知评估 [2] 剂量-反应关系与保护作用 - 更大量的运动与淀粉样斑块相关认知衰退更缓慢相关，表明运动或有保护作用 [2] - 运动益处与tau蛋白积累减缓有关，而非淀粉样蛋白的病理变化 [2] - 在每日5001-7500步的中等活动水平下，tau蛋白积累和认知功能趋于平稳 [2] - 即使是每日3001-5000步的轻度活动水平也与tau蛋白积累和认知衰退明显减缓相关 [2] 研究意义与应用前景 - 增加运动量或有助于延缓阿尔茨海默病临床前期tau蛋白病理变化和认知衰退 [3] - 随着数字可穿戴设备普及，研究强调了一种容易实现的运动目标，可激励久坐的老年人参与更多运动 [3]

研究核心发现 - 研究发现过氧化物酶体关键酶MFE-2在阿尔茨海默病患者及模型小鼠的小胶质细胞中表达水平下降 [2][3] - 在小胶质细胞中特异性敲除MFE-2会导致细胞异常、神经炎症和β-淀粉样蛋白沉积 [3] - MFE-2缺失通过促进脂质积累 导致花生四烯酸过多、线粒体活性氧增加及促炎细胞因子产生 [3] - 天然化合物衍生物CKBA能与MFE-2高亲和力结合并稳定其水平 从而抑制小胶质细胞过度活化并改善病理损伤 [3][6] 潜在治疗价值 - 研究揭示了脂质代谢受损的小胶质细胞在阿尔茨海默病中的致病作用 [2][6] - 确定了MFE-2是CKBA的可成药靶点 [6] - 筛选到的天然化合物衍生小分子CKBA具有优异的血脑屏障通透性 [2] - CKBA能够恢复MFE-2表达 显示出治疗阿尔茨海默病的潜力 [2][6]

文章核心观点 - 文章记录了作者朱矛矛陪伴照顾患有双相情感障碍和阿尔茨海默病的母亲直至其64岁去世的历程 凸显了疾病对患者认知、行为及家庭关系的深刻影响 [1] - 通过描述母亲从确诊到生命终结的细节 展现了阿尔茨海默病作为一种进行性神经退行性疾病对患者个人尊严和家庭照护带来的巨大挑战 [10][19] - 在照护过程中 作者与母亲的角色发生互换 母女关系经历了重构 作者得以重新认识并最终与母亲达成和解 [7][19][34] 疾病诊断与症状发展 - 母亲于2021年11月经脑部核磁共振和认知测试确诊为阿尔茨海默病初期 属于早发型老年痴呆（65岁以前）[10] - 核心症状包括认知功能全面衰退 确诊时患者无法画钟表、无法进行简单计算（如100减80）、无法回答当前日期和时间 [10] - 疾病中后期出现手抖、流口水、尿失禁、全身肌无力等症状 体重在三个月内从160斤下降50斤至110斤 [11][15][23] - 脑部核磁共振显示患者有老年性脑改变 轻度脑白质疏松 伴少许慢性缺血性脱髓鞘灶 两侧海马萎缩改变 [10] 治疗与药物管理 - 患者服用的药物包括盐酸多奈哌齐、美金刚和甲磺酸二氢麦角碱缓释片 这些药物仅能延缓病情发展而不能逆转或治愈疾病 [11] - 药物副作用主要是恶心和便秘 更换为廉价药物后恶心感加剧 导致患者一周喝不了一勺肉汤 后续持续使用高价进口药以维持生活质量 [14] - 医生指出对于晚期患者 药物剂量需开到合理范围内的最大 但保证生活质量的关键在于家庭陪护 [20] 照护挑战与家庭关系 - 作者作为主要照护者 在母亲疾病后期需要处理频繁的大小便失禁 每天多次更换床单和清洗 身体承受巨大压力 [20] - 家庭关系复杂 母亲的娘家人给作者带来精神内耗 作者自确诊双相情感障碍至2024年断断续续进行了120次心理咨询 其中一半与此相关 [10][11] - 母亲与作者的丈夫关系紧张 自树儿出生后未曾交谈 丈夫对母亲存在误解 认为其遇事逃避 母亲则对丈夫的经济状况不满 [18] 疾病对患者行为与认知的影响 - 疾病导致患者时间观念模糊 频繁询问外孙女树儿是否上学或回家 后期甚至无法分辨上下午和周末 [9] - 生活能力逐步丧失 从烧糊锅、被剥夺做饭权利 到后期主动提出不再买菜 世界退缩至家中 最后无法自行佩戴假牙 [8][15] - 性情发生改变 患病后母亲变得温和柔软 放下了过去的怨恨 但后期出现怕声怕光现象 很少看电视 物欲降低至只吃白粥和咸菜 [5][18] 生命终末期的历程 - 母亲于9月1日去世 去世前三个月基本以粥为主食 每天两顿 每顿只喝小半碗 需要作者喂食 [25][27] - 去世前出现回光返照迹象 曾能独自上厕所洗澡 但之后状况急转直下 临终前告知作者“决定月底走” [25][26] - 作者在母亲去世后整理遗物时 通过相册和文字重新发现了母亲的内心世界 反思了自己对母亲的了解程度 [30]

研究核心发现 - 挪威奥斯陆大学研究团队发现，在衰老过程中，男性大脑在更多区域出现体积缩减，且萎缩速度普遍快于女性 [1] - 研究分析了来自4726名健康参与者的12500份磁共振成像脑部扫描数据，每人间隔3年接受两次以上扫描 [1] - 例如，负责处理触觉、疼痛、温度及身体姿态的中央后皮质，男性每年萎缩约2.0%，而女性为1.2% [1] 研究结果与阿尔茨海默病的关联 - 研究未发现阿尔茨海默病在女性关键脑区（如海马体和楔前叶）有更快的萎缩现象，表明其复杂成因不能仅由年龄相关的脑萎缩解释 [1] - 研究结果意味着女性较高的阿尔茨海默病发病率可能与生存时间或疾病易感性差异有关，而非脑体积变化 [1] 研究中的关键校正因素 - 在校正教育水平后，部分男性脑区的萎缩速度不再显著快于女性 [1] - 当比较预期寿命相同的男性和女性（而非同龄人）时，两组大脑的衰退速度相似 [1]

研究核心发现 - 研究揭示了认知障碍犬中小胶质细胞C1QA与神经元CRT互作介导突触损伤的新机制 [1] - 研究成果发表于学术期刊《国家科学评论》 [1] 研究模型与方法 - 研究团队创新性地以犬为模型系统阐释衰老及相关认知障碍的分子机制 [3] - 研究推动了犬作为人类阿尔茨海默病转化模型的应用 [3] - 通过系统解析认知障碍犬模型中胶质细胞在生理衰老与CCD病理状态下的差异为研究提供依据 [3] 研究意义与潜在应用 - 研究成果有望为老年痴呆早期诊断提供潜在分子标志物 [3] - 研究为阿尔茨海默病发病机制解析提供了重要细胞机制参考 [3] - 研究为犬认知障碍的早期干预提供了理论基础并为区分年龄相关认知衰退与CCD特异性病理进程提供了依据 [3] 疾病流行病学数据 - 截至2024年统计数据显示全球阿尔茨海默病患者人数已逾5500万 [1] - 中国目前阿尔茨海默病患者约983万平均每10位65岁的老年人中就有1人患病 [1]

研究背景与现有疗法局限 - 阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆症类型，绝大多数研究集中于β-淀粉样蛋白（Aβ）积累和tau蛋白缠结，但仅这两种蛋白质的堆积不能完全解释疾病[2] - 绝大多数针对Aβ和tau蛋白的实验性药物均已失败，极少数获批药物也只能带来有限益处且副作用明显[2] - 家族遗传性阿尔茨海默病仅占病例总数的1%-5%，绝大多数为散发性阿尔茨海默病，其发病病因仍不清楚[5] 研究核心发现与创新点 - 研究提供了对AD患者大脑细胞相互作用的最全面视角，揭示神经元与神经胶质细胞（星形胶质细胞和小胶质细胞）之间的信息交流中断与AD发展密切相关[3] - 研究绘制了蛋白质网络，并发现一种名为AHNAK的蛋白质是其中的关键驱动蛋白[3] - 多尺度蛋白质网络分析揭示了一个AD相关子网络，该网络捕捉了神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞之间的相互作用[7] - 在AD的蛋白质组网络中，胶质细胞与神经元之间的信息交流处于核心地位，AD中胶质细胞变得过度活跃，神经元功能减弱，炎症水平上升[8] - 研究确定了300多个“关键驱动蛋白”（KDP），这些蛋白在引发或加速AD方面发挥重要作用，其中大部分之前很少在AD背景下被研究[8] 关键靶点AHNAK的验证 - 主要存在于星形胶质细胞中的蛋白质AHNAK是排名靠前的关键驱动蛋白之一，随着AD发展，AHNAK水平会上升，并与大脑中Aβ和tau蛋白等毒性蛋白的高水平相关[8] - 使用人类诱导多能干细胞（iPSC）来源的星形胶质细胞与AD小鼠神经元共培养的实验显示，降低AHNAK水平会导致tau蛋白水平下降并改善神经元功能[9] 研究方法与数据规模 - 研究团队对198例死后的AD患者、轻度认知障碍（MCI）患者以及正常对照（NL）的大脑海马旁回（PHG）进行了深度蛋白质组学分析[6] - 研究结合了蛋白质共表达和贝叶斯因果网络方法，对匹配的遗传学、蛋白质组学、临床和病理数据进行了多尺度蛋白质网络分析[7] - 研究结果通过迄今为止最大的AD单细胞核RNA测序（snRNA-seq）数据集进行了验证[7] 其他影响因素与总体意义 - 研究发现不同生物学因素（如性别和遗传背景）可能影响蛋白质网络的表现，例如携带APOE4基因的人与未携带者相比，其蛋白质网络紊乱模式明显不同[11] - 这项对失调蛋白质调控网络和关键驱动蛋白的系统性识别，揭示了AD的新型致病机制，为理解和治疗AD提供了更广泛的框架[11]