我们知道， APOE4 是阿尔茨海默病最强遗传风险基因， 当有一个拷贝的 APOE4 时，阿尔茨海默病患病 风险将增加 3 倍，当两个拷贝的 APOE4 时，患病风险将增加 8-12 倍。 而由提前终止密码子 （PTC） 引起的 ABCA7 基因罕见的功能缺失突变，是 除 APOE4 之外最强的 阿尔 茨海默病遗传风险因素，携带该突变的人患阿尔茨海默病的风险是未携带该突变的人的大约 2 倍。此外， ABCA7 基因中的常见单核苷酸多态性 （SNP） 也会适度增加阿尔茨海默病风险，这表明 ABCA7 功能障 碍在更广泛的人群中对阿尔茨海默病风险有显著贡献。然而， ABCA7 功能缺失突变影响阿尔茨海默病风 险的具体细胞机制，至今仍不清楚。 2025 年 9 月 10 日，麻省理工学院 （MIT） 蔡立慧 院士团队在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题 为： ABCA7 variants impact phosphatidylcholine and mitochondria in neurons 的研究论文。 该研究揭示了 ABCA7 功能缺失突变 通过影响神经元中的 磷脂酰胆碱 和 线粒体 ，从而增加阿尔 ...

阿尔茨海默病病理机制 - 阿尔茨海默病占痴呆症病例60%～80% 核心病理包括大脑中β-淀粉样蛋白斑块沉积和tau蛋白异常磷酸化 最终损害记忆和认知能力[1] - 除蛋白质病理外 阿尔茨海默病患者脑中存在铁、铜、锌、硒等金属元素的异常变化 金属稳态失衡推动神经退行性病理发展[3][4][5][17] 锂元素与阿尔茨海默病关联性 - 临床观察发现接受锂治疗的双相情感障碍患者中阿尔茨海默病及其他痴呆症发病率较低 饮用水锂水平与痴呆症发病率呈负相关[5] - 哈佛医学院研究证实阿尔茨海默病患者大脑锂含量降低 轻度认知障碍和阿尔茨海默病患者前额叶皮质锂水平明显下降 小脑区域无变化[8] - 锂缺乏使GSK3β激酶异常激活 促进Aβ沉积与tau蛋白磷酸化加剧 缺锂小鼠模型显示淀粉样蛋白斑块增加70% tau磷酸化水平升高[6][10][11] 锂元素作用机制 - 锂缺乏通过激活GSK3β分子通路引发病理 GSK3β活化直接促进tau蛋白异常磷酸化和淀粉样蛋白沉积 并促使神经胶质细胞进入促炎状态[11][12] - 使用GSK3β抑制剂可逆转缺锂引发的病理 淀粉样蛋白斑块减少 tau病理缓解 突触和髓鞘恢复[11] 锂补充干预策略 - 研究测试16种锂化合物 乳清酸锂因电离程度低且与Aβ结合亲和力弱被选中 低剂量乳清酸锂使小鼠斑块减少70% 记忆测试成绩恢复至近正常水平[13] - 乳清酸锂在健康老龄鼠中延缓年龄相关认知衰退 未出现传统锂盐的肾脏或甲状腺副作用[13] 其他金属元素影响 - 锌在阿尔茨海默病中与Aβ结合形成锌–Aβ复合物 促使Aβ沉淀成斑块 并通过影响激酶和磷酸酶活性促进tau蛋白过度磷酸化[19][20] - 铜在阿尔茨海默病患者大脑中整体含量下降但Aβ斑块区域富集 铜-Aβ复合物催化氧化反应产生活性氧 引发膜损伤和炎症反应[20][21] - 铁在海马、额叶、颞叶等区域异常积累 铁负荷越高认知下降越快 铁驱动铁死亡机制导致脂质过氧化细胞死亡[23][24] - 硒依赖酶GPx4防御系统在阿尔茨海默病中可能失效 补充硒或增强GPx4活性被视为潜在治疗思路[24] 研究意义与展望 - 研究明确锂对大脑健康的重要生理作用 揭示内源性锂缺乏可能是阿尔茨海默病早期关键驱动因素[15] - 低剂量乳清酸锂是否可作为日常营养补充剂需更多人体临床试验验证效果和长期安全性[16] - 理解并调节铁、铜、锌、硒等金属的微妙平衡 可能为预防和治疗阿尔茨海默病开辟新途径[24]

猫认知功能障碍综合征(CDS)的病理机制 - 老年猫大脑中淀粉样蛋白β含量显著高于年轻猫 无论是否患病均存在此现象[9] - 淀粉样蛋白β斑块在突触周围积聚 可能导致突触功能异常[10][11] - 免疫细胞小胶质细胞和星形胶质细胞处于过度活跃状态 在斑块附近潜伏并攻击突触[13][14][15][18] CDS与人类阿尔茨海默病的相似性 - CDS病理变化包括脑萎缩 神经元丢失 淀粉样蛋白β斑块等 与人类阿尔茨海默病高度相似[21][22] - 猫成为人类阿尔茨海默病的天然模拟对象 无需基因改造即可自发发展痴呆症[23][24] - 研究支持将CDS作为自然发生的可转化阿尔茨海默病模型[25] 研究样本与实验方法 - 研究团队分析25只猫的死后大脑样本 包括7只年轻猫和18只老年猫[7] - 老年猫组中包含8只表现出痴呆症状的CDS患病猫[7] - 采用免疫染色技术标记小胶质细胞和星形胶质细胞进行观察[16] 未来研究方向与应用价值 - 计划研究更多大脑样本以揭示CDS患病与非患病猫的区别模式[26] - 将进一步探索tau蛋白等阿尔茨海默病相关标志物在猫脑中的表现[27] - 研究成果可能为猫痴呆症开发治疗方法 同时为人类阿尔茨海默症提供新见解[4][5][28]

研究突破 - 科学家发现猫会自然患上类似人类阿尔茨海默病的痴呆症 其脑部存在β淀粉样蛋白堆积的特征[1] - 研究团队对25只出现痴呆症状的猫进行死后脑部检查 发现其生前表现意识模糊 睡眠障碍和发声增多等痴呆特征[1] - 猫被科学家称为研究阿尔茨海默病发病的完美自然模型 因其无需基因改造即可自然发生脑部病变[1] 病理机制 - β淀粉样蛋白堆积导致猫认知功能障碍和记忆丧失 该机制对人类痴呆症研究具有重要价值[2] - 脑部支持细胞星形胶质细胞和小胶质细胞会吞噬带β淀粉样蛋白的突触 该过程被称为突触修剪[2] - 突触修剪虽为大脑发育必要过程 但可能诱发痴呆症产生 阿尔茨海默病患者因突触丧失导致记忆力下降[2] 研究意义 - 新发现有助于开发人类阿尔茨海默病疗法 同时促进猫痴呆症的理解与治疗[2] - 猫比传统基因改造实验动物更能准确呈现疾病发展过程 研究成果将同时造福人类与猫科动物[2] - 研究可缓解痴呆症对猫及猫主人造成的痛苦 通过优化治疗方案使患者家属与宠物主人共同受益[2]

核心观点 - 维生素B3与绿茶活性成分EGCG协同作用可修复衰老脑细胞功能并清除阿尔茨海默病相关有害蛋白 [1][2][3] 研究机制 - 联合疗法显著提升脑细胞关键能量分子GTP水平 实验数据显示其修复神经元功能缺陷并增强β淀粉样蛋白清除能力 [1] - 老年神经元经治疗后GTP水平恢复至年轻细胞标准 伴随能量代谢改善 关键运输蛋白激活及氧化应激减轻 [2] 实验方法 - 使用GEVAL基因编码荧光传感器实时监测老年阿尔茨海默病模型小鼠神经元GTP动态 发现线粒体中GTP水平随年龄持续降低 [1] 应用前景 - 维生素B3与EGCG作为天然膳食补充剂组合可能成为对抗认知衰退和阿尔茨海默病的新工具 [3]

阿尔茨海默病研究现状 - 传统研究围绕β-淀粉样蛋白(Aβ)斑块积聚和tau蛋白诱导的神经原纤维缠结展开，但近期临床研究显示仅针对这两者的治疗效果有限[2] - 异常蛋白质沉积和折叠被视为病理特征而非发病机制，但它们对疾病进展有加重作用[2] - 小胶质细胞功能障碍引发的慢性神经炎症被揭示为疾病进展的关键因素[2] 小胶质细胞在AD中的作用 - 功能失调的小胶质细胞在AD发病和进展中起关键作用，促进有害蛋白质沉积和神经炎症[3] - 南卡罗来纳大学徐培盛团队开发了脑靶向二氧化铈纳米颗粒(T-CeNP)治疗AD[3] T-CeNP的创新治疗策略 - T-CeNP由多功能酶CeNP和靶向RAGE的多肽组成，能穿透血脑屏障[4] - 通过模拟SOD和CAT的双重抗氧化活性，实现三重功能协同[6] - RAGE靶向配体介导T-CeNP穿越血脑屏障，突破传统纳米药物递送瓶颈[6] - 抑制Aβ纤维化形成并增强小胶质细胞对Aβ的吞噬清除能力[6] - 在AD小鼠模型中实现ROS清除、抑制小胶质细胞过度活化、阻断Aβ病理性聚集[6] T-CeNP的研究亮点 - RAGE靶向多肽对血脑屏障穿透和T-CeNP功能至关重要[7] - T-CeNP在调控Aβ命运和小胶质细胞活化方面具有多种功能[7] - T-CeNP能调控大脑微环境并减缓AD进展[7] 研究意义 - T-CeNP通过调节神经炎症微环境和淀粉样蛋白代谢双重通路，有效阻断AD病理级联反应[9] - 为开发基于纳米酶的神经退行性疾病多靶点治疗提供了新设计范式[9]

核心观点 - 锂在大脑中的内源性稳态对认知功能维持至关重要 锂缺乏会加速阿尔茨海默病病理进程 而特定形式的锂补充剂（如乳清酸锂）可逆转神经病变并恢复记忆功能 [1][4][12] - 乳清酸锂相比碳酸锂具有更低电导率和淀粉样蛋白结合能力 能更有效提升脑内非斑块区域锂浓度并显著改善AD病理和认知功能 [103][104][110] - 锂稳态与认知韧性密切相关 低剂量乳清酸锂可预防年龄相关的神经炎症和突触丢失 且无显著毒性证据 [130][131][133] 锂缺乏与阿尔茨海默病关联性 - 轻度认知障碍（MCI）和AD患者前额叶皮层锂水平显著降低 降幅未具体量化 但皮层-血清锂比率显著下降 [16][18][20] - 锂被Aβ沉积物捕获导致生物利用度降低 Aβ斑块中锂浓度较非斑块区域高3-4倍 [26][29][31] - 锂缺乏加速AD模型小鼠Aβ沉积：3xTg和J20小鼠海马体Aβ沉积显著增加 老龄野生型小鼠皮质Aβ42水平上升 [33][35][37] - 锂缺乏促进神经元磷酸化tau积累：3xTg小鼠海马神经元pSer202-tau和pSer396/Ser404-tau增加3-4倍 [38][43][44] 锂对认知功能的影响 - 缺锂饮食显著损害3xTg小鼠学习能力和长期记忆 Morris水迷宫及新物体识别测试显示记忆缺陷 [47][49][51] - 低剂量乳清酸锂（4.3 μEq/L）几乎完全逆转3xTg小鼠记忆损伤 碳酸锂无效 [119][121][123] - 老年野生型小鼠经乳清酸锂治疗后 年龄相关的树突棘丢失和认知衰退得到逆转 [128][130] 分子机制研究 - 锂缺乏广泛影响脑转录组和蛋白质组：兴奋性神经元中突触相关基因下调 少突胶质细胞中髓鞘基因表达减少 [55][58][62] - 锂缺乏导致小胶质细胞呈现促炎状态：促炎细胞因子（IL-6、TNF等）释放增加 Aβ清除能力降低 [74][81][85] - GSK3β激活是关键病理机制：锂缺乏提高海马神经元总GSK3β水平和pTyr216-GSK3β活性 GSK3β抑制剂可逆转相关病理 [90][94][99] 乳清酸锂的治疗优势 - 乳清酸锂电导率显著低于碳酸锂 对Aβ42纤维原结合亲和力低 [103][104] - 乳清酸锂在非斑块脑实质中提升锂水平的效果优于碳酸锂 斑块锂富集程度降低 [108][109][110] - 乳清酸锂能减少老年3xTg小鼠海马区Aβ斑块负荷约70% 并降低磷酸化tau阳性结构密度 [112][114] 锂与正常脑衰老 - 低剂量乳清酸锂使老年野生型小鼠血清和皮层锂水平轻微升高 浓度与内源性范围重叠 [124] - 乳清酸锂几乎完全阻断年龄相关的小胶质细胞和星形胶质细胞增生 降低IL-6和IL-1β水平 [125][126] - 人类研究中皮层锂浓度与工作记忆评分（P=0.04）和MMSE表现（P=0.02）呈正相关 [132][133]

阿尔茨海默病药物研发现状 - 阿尔茨海默病是一种严重神经退行性疾病，主要症状包括记忆力衰退、学习能力减弱、情绪调节障碍及运动能力丧失，对个人、家庭和社会造成重大影响 [2] - 国际制药巨头如辉瑞、强生、罗氏投入百亿美元资金研发阿尔茨海默病药物，但鲜有成功 [2] - 2021年6月7日，FDA加速批准卫材和渤健合作开发的抗体药物Aducanumab上市，这是自2003年以来首个获批的阿尔茨海默症治疗新药 [3] 现有药物的局限性与争议 - Aducanumab通过清除大脑中的β-淀粉样蛋白（Aβ）发挥作用，但相当比例患者出现治疗相关脑出血（ARIA） [3] - FDA后续批准的两款抗体药物Donanemab（礼来）和Lecanemab（卫材/渤健）同样存在ARIA副作用问题 [3] - 这些药物通过注射全身给药，能够通过血脑屏障到达大脑的比例很小，抗体主要在血管内淀粉样蛋白周围聚集，可能引发免疫反应导致血管损害和出血 [6] Denali Therapeutics的创新技术 - Denali公司开发了利用转铁蛋白受体（TfR）的抗体转运载体ATV cisLALA，将抗β-淀粉样蛋白抗体突破血脑屏障递送到大脑 [4] - ATV cisLALA增强了抗体在大脑中的分布及与淀粉样蛋白斑块的结合，且不会引发ARIA副作用 [4] - 该技术通过受体介导的转运策略，利用TfR将药物递送到大脑，此前已开发过增加蛋白药物大脑暴露的运输载体 [6] ATV cisLALA的技术优势 - ATV cisLALA具有不对称Fc突变（L234A/L235A），在降低TfR相关血液学风险的同时保留诱导小胶质细胞吞噬Aβ及减少淀粉样蛋白斑块的能力 [7] - 该载体通过毛细血管穿透血脑屏障，抗体在脑实质中广泛分布，动脉中定位显著降低，而传统抗Aβ抗体集中于动脉周围血管空间易引发ARIA [9] - 在5xFAD小鼠模型中，ATV cisLALA:Aβ几乎完全消除了ARIA样病变和血管炎症反应 [9] 与传统药物的递送机制对比 - 传统抗Aβ抗体通过脑脊液和血管周围间隙（PVS）进入大脑，易在血管淀粉样蛋白处引发炎症和ARIA [11] - ATV递送的抗Aβ抗体通过毛细血管进入血脑屏障，利用TfR介导的转运增强脑实质分布，增加与淀粉样蛋白斑块的结合，减少ARIA副作用 [11] - Denali的TfR方法还可用于递送反义寡核苷酸（ASO）靶向tau蛋白，有望同时清除阿尔茨海默病中的两种关键毒性蛋白 [11] 研发进展与未来计划 - Denali公司正在推进IND申报前研究，计划明年进行临床试验 [4] - 相关研究成果已发表在Science期刊上 [12]

阿尔茨海默病研究核心发现 - 阿尔茨海默病（AD）的典型病理特征包括β-淀粉样斑块沉积和Tau蛋白神经原纤维缠结，以内嗅皮层和海马体最早受累，导致突触损伤和神经元退行，但其易损机制长期未明 [2] - 部分个体即使存在高病理负荷仍能维持认知功能，称为"认知韧性"（Cognitive resilience，CR），提示神经系统存在抵御病理损伤的分子机制 [3] 研究设计与数据规模 - 研究覆盖111例样本（57例非AD、33例早期AD、21例晚期AD），跨越6个脑区（内嗅皮层、海马体等），采集384份组织样本，构建799个单细胞多组学文库，获得约350万个细胞的表观基因组与转录组图谱 [7] - 绘制了涵盖7大类细胞、67个亚型的高分辨率跨脑区单细胞表观和转录全景图谱，鉴定超100万个顺式调控元件和123个功能模块 [7] 表观基因组动态与病理关联 - AD大脑普遍存在"表观基因组信息丢失"现象，表现为异染色质松弛与活性染色质功能减弱，与神经元及胶质细胞功能衰退高度相关 [8] - 内嗅皮层和海马体的兴奋性神经元、齿状回颗粒细胞和锥体细胞受损最严重，显示脑区与细胞类型特异性易感差异 [8] - 胶质细胞呈现"激活-耗竭"双相状态：早期激活阶段表观信息升高并富集AD遗传风险位点，后期进入耗竭状态导致修复能力下降 [8] 认知韧性的分子基础 - 认知韧性个体在兴奋性神经元、少突胶质细胞等关键亚型中保有更高表观基因组信息，且"激活态"胶质细胞能持续维持表观稳定性 [9] - 核结构完整性（如核纤层蛋白、异染色质支架）是维系表观稳定性的关键，免疫通路异常激活会加速基因组稳定性丧失 [9] 研究意义与创新 - 首次系统性揭示AD进程中表观基因组稳态失衡与认知韧性的守护机制，为基于表观遗传干预的治疗策略提供理论基础 [10] - 通过单细胞多组学技术整合表观调控、遗传风险与细胞功能转化，开辟了AD精准治疗新路径 [5][10]

抗癌药物逆转阿尔茨海默病 - 研究分析了阿尔茨海默病如何改变人类大脑神经元和神经胶质细胞的基因表达，并筛选了能够逆转这些基因表达变化的候选药物 [7] - 通过分析大量电子病历，找到能够降低阿尔茨海默病风险的候选药物，发现了两种已获得FDA批准的抗癌药物——来曲唑和伊立替康 [7] - 这两种药物联合使用，在同时存在Aβ蛋白和tau蛋白沉积的阿尔茨海默病小鼠模型中，显著改善了记忆能力并减少了阿尔茨海默病相关病理表现 [7] 调控关节软骨稳态与再生的软骨祖细胞 - 首次发现了对机械力刺激敏感的Procr+软骨祖细胞，证明其对成体关节软骨稳态维持至关重要，并在关节损伤后显著促进软骨细胞再生 [12] - 证明了在生理和病理条件下，Piezo1能够感知机械力刺激从而激活Procr+细胞 [12] - 纯化的Procr+浅表层细胞在体内移植后能有效修复关节软骨缺损，是治疗骨关节炎等膝关节疾病的有前景且可靠的细胞来源 [12] 先导编辑治疗儿童交替性偏瘫 - 首次在动物体内利用先导编辑技术治疗神经系统障碍，修复了两种最常见的ATP1A3基因突变类型 [17] - 恢复了Na+/K+ ATP酶活性，显著改善了阵发性发作、运动缺陷和认知缺陷等临床表型，并显著延长了寿命 [17] - 先导编辑可作为儿童交替性偏瘫（AHC）的一种一次性治疗方法，也证明了先导编辑能够在体内修复神经系统障碍 [17] RNA-蛋白质互作研究新技术 - 开发了一种RNA结合蛋白靶标鉴定技术——SPIDR，能够同时对数十种RNA结合蛋白的结合位点进行分析 [21] - SPIDR能够识别多种RBP类别的精确单核苷酸结合位点，发现了LARP1与18S rRNA之间的相互作用 [21] - 该技术通过实现前所未有的规模的RNA-蛋白质相互作用的快速从头发现，显著推进了对RNA生物学的理解 [21] 肥大细胞介导卒中后大脑炎症 - 揭示了肥大细胞特异性受体Mrgprb2/MRGPRX2通过硬脑膜-大脑信号轴介导卒中后的脑部炎症反应 [25] - 抑制Mrgprb2可减轻小鼠卒中后的脑部炎症、改善神经功能预后，并提高存活率 [25] 横跨人类50年生命周期的蛋白质组衰老图谱 - 首次融合超高灵敏度质谱技术与机器学习算法，系统构建了横跨人类50年生命周期的蛋白质组衰老图谱 [27] - 涵盖七大生理系统、13种关键组织，从蛋白视角呈现了机体增龄性演变的全景式动态景观 [27] - 人类在50岁左右出现衰老转折点，血管是较早衰老且明显易受衰老影响的组织，确定了包括GAS6在内的驱动血管和全身衰老的候选衰老蛋白 [27]