阿尔茨海默病病理机制 - 阿尔茨海默病占痴呆症病例60%～80% 核心病理包括大脑中β-淀粉样蛋白斑块沉积和tau蛋白异常磷酸化 最终损害记忆和认知能力[1] - 除蛋白质病理外 阿尔茨海默病患者脑中存在铁、铜、锌、硒等金属元素的异常变化 金属稳态失衡推动神经退行性病理发展[3][4][5][17] 锂元素与阿尔茨海默病关联性 - 临床观察发现接受锂治疗的双相情感障碍患者中阿尔茨海默病及其他痴呆症发病率较低 饮用水锂水平与痴呆症发病率呈负相关[5] - 哈佛医学院研究证实阿尔茨海默病患者大脑锂含量降低 轻度认知障碍和阿尔茨海默病患者前额叶皮质锂水平明显下降 小脑区域无变化[8] - 锂缺乏使GSK3β激酶异常激活 促进Aβ沉积与tau蛋白磷酸化加剧 缺锂小鼠模型显示淀粉样蛋白斑块增加70% tau磷酸化水平升高[6][10][11] 锂元素作用机制 - 锂缺乏通过激活GSK3β分子通路引发病理 GSK3β活化直接促进tau蛋白异常磷酸化和淀粉样蛋白沉积 并促使神经胶质细胞进入促炎状态[11][12] - 使用GSK3β抑制剂可逆转缺锂引发的病理 淀粉样蛋白斑块减少 tau病理缓解 突触和髓鞘恢复[11] 锂补充干预策略 - 研究测试16种锂化合物 乳清酸锂因电离程度低且与Aβ结合亲和力弱被选中 低剂量乳清酸锂使小鼠斑块减少70% 记忆测试成绩恢复至近正常水平[13] - 乳清酸锂在健康老龄鼠中延缓年龄相关认知衰退 未出现传统锂盐的肾脏或甲状腺副作用[13] 其他金属元素影响 - 锌在阿尔茨海默病中与Aβ结合形成锌–Aβ复合物 促使Aβ沉淀成斑块 并通过影响激酶和磷酸酶活性促进tau蛋白过度磷酸化[19][20] - 铜在阿尔茨海默病患者大脑中整体含量下降但Aβ斑块区域富集 铜-Aβ复合物催化氧化反应产生活性氧 引发膜损伤和炎症反应[20][21] - 铁在海马、额叶、颞叶等区域异常积累 铁负荷越高认知下降越快 铁驱动铁死亡机制导致脂质过氧化细胞死亡[23][24] - 硒依赖酶GPx4防御系统在阿尔茨海默病中可能失效 补充硒或增强GPx4活性被视为潜在治疗思路[24] 研究意义与展望 - 研究明确锂对大脑健康的重要生理作用 揭示内源性锂缺乏可能是阿尔茨海默病早期关键驱动因素[15] - 低剂量乳清酸锂是否可作为日常营养补充剂需更多人体临床试验验证效果和长期安全性[16] - 理解并调节铁、铜、锌、硒等金属的微妙平衡 可能为预防和治疗阿尔茨海默病开辟新途径[24]

核心观点 - 锂在大脑中的内源性稳态对认知功能维持至关重要 锂缺乏会加速阿尔茨海默病病理进程 而特定形式的锂补充剂（如乳清酸锂）可逆转神经病变并恢复记忆功能 [1][4][12] - 乳清酸锂相比碳酸锂具有更低电导率和淀粉样蛋白结合能力 能更有效提升脑内非斑块区域锂浓度并显著改善AD病理和认知功能 [103][104][110] - 锂稳态与认知韧性密切相关 低剂量乳清酸锂可预防年龄相关的神经炎症和突触丢失 且无显著毒性证据 [130][131][133] 锂缺乏与阿尔茨海默病关联性 - 轻度认知障碍（MCI）和AD患者前额叶皮层锂水平显著降低 降幅未具体量化 但皮层-血清锂比率显著下降 [16][18][20] - 锂被Aβ沉积物捕获导致生物利用度降低 Aβ斑块中锂浓度较非斑块区域高3-4倍 [26][29][31] - 锂缺乏加速AD模型小鼠Aβ沉积：3xTg和J20小鼠海马体Aβ沉积显著增加 老龄野生型小鼠皮质Aβ42水平上升 [33][35][37] - 锂缺乏促进神经元磷酸化tau积累：3xTg小鼠海马神经元pSer202-tau和pSer396/Ser404-tau增加3-4倍 [38][43][44] 锂对认知功能的影响 - 缺锂饮食显著损害3xTg小鼠学习能力和长期记忆 Morris水迷宫及新物体识别测试显示记忆缺陷 [47][49][51] - 低剂量乳清酸锂（4.3 μEq/L）几乎完全逆转3xTg小鼠记忆损伤 碳酸锂无效 [119][121][123] - 老年野生型小鼠经乳清酸锂治疗后 年龄相关的树突棘丢失和认知衰退得到逆转 [128][130] 分子机制研究 - 锂缺乏广泛影响脑转录组和蛋白质组：兴奋性神经元中突触相关基因下调 少突胶质细胞中髓鞘基因表达减少 [55][58][62] - 锂缺乏导致小胶质细胞呈现促炎状态：促炎细胞因子（IL-6、TNF等）释放增加 Aβ清除能力降低 [74][81][85] - GSK3β激活是关键病理机制：锂缺乏提高海马神经元总GSK3β水平和pTyr216-GSK3β活性 GSK3β抑制剂可逆转相关病理 [90][94][99] 乳清酸锂的治疗优势 - 乳清酸锂电导率显著低于碳酸锂 对Aβ42纤维原结合亲和力低 [103][104] - 乳清酸锂在非斑块脑实质中提升锂水平的效果优于碳酸锂 斑块锂富集程度降低 [108][109][110] - 乳清酸锂能减少老年3xTg小鼠海马区Aβ斑块负荷约70% 并降低磷酸化tau阳性结构密度 [112][114] 锂与正常脑衰老 - 低剂量乳清酸锂使老年野生型小鼠血清和皮层锂水平轻微升高 浓度与内源性范围重叠 [124] - 乳清酸锂几乎完全阻断年龄相关的小胶质细胞和星形胶质细胞增生 降低IL-6和IL-1β水平 [125][126] - 人类研究中皮层锂浓度与工作记忆评分（P=0.04）和MMSE表现（P=0.02）呈正相关 [132][133]

阿尔茨海默病现状与治疗挑战 - 阿尔茨海默病占痴呆症病例的60%-80%，65岁以上人群约10%受影响，发病前存在长达十年的轻度认知障碍期 [2] - FDA已批准两种抗体疗法靶向β-淀粉样蛋白沉积，但疗效有限且可能引发严重脑损伤副作用 [2] - 全球超过5500万痴呆症患者中多数为阿尔茨海默病，现有疗法仅能减缓认知下降，无法阻止病情或恢复功能 [9] 锂元素与阿尔茨海默病的关联性研究 - 哈佛大学团队首次证实大脑天然含锂，阿尔茨海默病患者病变区域锂含量显著低于正常区域 [6] - 淀粉样斑块通过带负电荷捕获锂离子，导致神经元锂缺乏并形成恶性循环：锂缺乏→斑块增多→锂进一步流失 [6][7] - 小鼠模型中锂缺乏与tau蛋白缠结积聚、基因活性改变等病理标志物直接相关 [6] 乳清酸锂的治疗潜力 - 乳清酸锂不易被淀粉样斑块捕获，低剂量补充可逆转小鼠记忆丧失并恢复脑组织年轻状态 [6][7] - 机制可能涉及恢复小胶质细胞清除Aβ能力，在阿尔茨海默病和正常衰老模型中均显示认知保护作用 [7] - 对比碳酸锂（易被斑块捕获且临床效果不稳定），乳清酸锂未观察到毒性反应，长期使用安全性更优 [6][9] 锂元素的跨疾病应用前景 - 流行病学显示饮用水含微量锂地区痴呆症发病率较低，双相障碍患者长期补锂可延缓大脑衰老 [5][9] - 无认知障碍人群中高锂含量者记忆测试表现更优，提示乳清酸锂或对双相障碍老年患者更安全有效 [9] - 研究团队认为锂的神经保护作用可能超越阿尔茨海默病范畴，需临床试验进一步验证 [9]