基因组编辑技术发展 - 自CRISPR-Cas9技术问世后，碱基编辑器（BE）和先导编辑器（PE）被开发，分别用于单碱基转换和小片段编辑[2] - 先导编辑器因其灵活性和精准性，在细胞和基因治疗及疾病建模领域受到关注，但受限于编辑效率低的问题[2] AI驱动的技术突破 - 研究团队利用AI工具RFdiffusion设计出仅82个氨基酸的MLH1小型结合蛋白（MLH1-SB），通过抑制错配修复（MMR）通路显著提高PE效率[3][9] - AlphaFold3用于高效筛选候选蛋白，整个设计筛选过程仅耗时4天，大幅缩短研发周期[15] 先导编辑器优化架构 - PE2、PE3、PE5等架构通过逆转录酶和切口向导RNA（ngRNA）改进编辑效率，但MMR通路会阻碍编辑整合[6] - PE4通过递送MLH1dn蛋白抑制MMR，但仅对10bp以下片段有效[7] - PE6和PE7通过RNA假结结构或外切核酸酶保护因子增强pegRNA稳定性，进一步提升效率[7][8] 效率提升数据 - PE7-SB2系统在人类细胞中编辑效率比PEmax和PE7分别提高18.8倍和2.5倍，小鼠体内效率比PE7提高3.4倍[11] - MLH1-SB的紧凑结构（82氨基酸）优于传统MLH1dn蛋白（753氨基酸），更易整合到AAV和LNP递送系统中[11] 技术应用前景 - MLH1-SB与现有PE架构（PEmax、PE6、PE7）兼容，可开发PEmax-SB、PE6-SB等新平台[10][11] - 生成式AI工具的高效性（如RFdiffusion网页版）正改变基因组编辑领域的研究模式，加速疗法开发[15]