基因组编辑技术发展 - 自CRISPR-Cas9技术问世后，碱基编辑器（BE）和先导编辑器（PE）被开发，分别用于单碱基转换和小片段编辑[2] - 先导编辑器因其灵活性和精准性，在细胞和基因治疗及疾病建模领域受到关注，但受限于编辑效率低的问题[2] AI驱动的技术突破 - 研究团队利用AI工具RFdiffusion设计出仅82个氨基酸的MLH1小型结合蛋白（MLH1-SB），通过抑制错配修复（MMR）通路显著提高PE效率[3][9] - AlphaFold3用于高效筛选候选蛋白，整个设计筛选过程仅耗时4天，大幅缩短研发周期[15] 先导编辑器优化架构 - PE2、PE3、PE5等架构通过逆转录酶和切口向导RNA（ngRNA）改进编辑效率，但MMR通路会阻碍编辑整合[6] - PE4通过递送MLH1dn蛋白抑制MMR，但仅对10bp以下片段有效[7] - PE6和PE7通过RNA假结结构或外切核酸酶保护因子增强pegRNA稳定性，进一步提升效率[7][8] 效率提升数据 - PE7-SB2系统在人类细胞中编辑效率比PEmax和PE7分别提高18.8倍和2.5倍，小鼠体内效率比PE7提高3.4倍[11] - MLH1-SB的紧凑结构（82氨基酸）优于传统MLH1dn蛋白（753氨基酸），更易整合到AAV和LNP递送系统中[11] 技术应用前景 - MLH1-SB与现有PE架构（PEmax、PE6、PE7）兼容，可开发PEmax-SB、PE6-SB等新平台[10][11] - 生成式AI工具的高效性（如RFdiffusion网页版）正改变基因组编辑领域的研究模式，加速疗法开发[15]

内在无序蛋白（IDP/IDR）的特性与挑战 - 内在无序蛋白（IDP）及具有内在无序区域（IDR）的蛋白约占人类蛋白质组的60%，缺乏单一明确结构，具有高度灵活性[1] - IDP/IDR驱动关键细胞信号转导、应激反应及多种疾病进展，但传统上被认为是"不可成药"靶点[2] - 传统药物设计方法难以靶向IDP/IDR，因其结构动态变化且易降解聚集[7][9] AI技术突破与核心原理 - 研究团队利用生成式人工智能（Generative AI）设计能精准结合IDP/IDR的结合蛋白，精度达原子级别[2] - AI模型RFdiffusion采用"动态匹配"原理：不预设结构、局部构象引导、双向优化[11][12][13] - 互补的logos策略预制1000个"结合口袋"库，有效连接成单一结构[17] 研究成果与应用潜力 - 设计生成的结合蛋白对IDP/IDR的结合亲和力达3-100纳摩尔，部分低于100皮摩尔[15][18] - 靶向胰淀素的结合蛋白可抑制淀粉样纤维形成并分解已形成纤维，与2型糖尿病相关[16] - 靶向G3BP1的结合蛋白可破坏应激颗粒形成，为帕金森病研究提供新工具[16] - 设计的结合蛋白在癌症治疗、疾病诊断、神经疾病干预等领域展现应用潜力[18] 技术特点与行业影响 - 两种互补设计策略：RFdiffusion适合具有螺旋和链状二级结构的靶点，logos策略适合缺乏规则二级结构的靶点[22] - 研究工具已在线发布供免费使用，可能引发新治疗手段和诊断方法浪潮[20] - 标志着计算生物学进入"实用时代"，推动AI与生物医药的深度融合[24]

内在无序蛋白（IDP/IDR）研究突破 - 内在无序蛋白（IDP）和内在无序区域（IDR）占据人类蛋白质组近一半比例，但因其缺乏稳定结构长期被视为"不可成药"靶点，难以开发靶向药物[2] - 诺奖得主David Baker团队利用生成式人工智能（Generative AI）设计出原子级精度的结合蛋白，成功攻克IDP/IDR靶点难题[3] 技术方法创新 - 采用基于diffusion的AI模型RFdiffusion，可从头设计自然界不存在的全新蛋白质，此前已应用于癌症免疫疗法等领域[5] - 开发两种互补设计策略： - "logos"策略通过预制1000个结合口袋库，组合生成数万亿种结合蛋白，适配随机序列多肽[9][11] - RFdiffusion策略直接生成与IDP/IDR结合的蛋白，无需预先指定靶点几何形状[7][22] 实验验证成果 - 测试43个靶点（21个疾病相关IDR+18个合成序列），39个实现紧密结合，34个亲和力达100皮摩尔至100纳摩尔[14] - 设计蛋白成功应用于： - 富集低丰度蛋白（蛋白质组学研究） - 靶向癌症受体无序结构域 - 抑制GPCR信号通路 - 阻断疼痛信号（DYNA_2b2结合蛋白亲和力<100皮摩尔）[14] - 针对胰淀素设计的结合蛋白可阻止2型糖尿病相关淀粉样纤维形成，亲和力3-100纳摩尔[17][18] 应用前景 - 为癌症治疗、神经疾病干预等提供新手段，例如调控IL2信号通路、靶向朊病毒等[17][18] - 设计工具已开源发布，可供全球研究人员免费使用[23][24] 行业影响 - 突破传统动物免疫法局限（IDR蛋白易降解导致抗体开发失败）[6] - 首次实现纳摩尔至皮摩尔级亲和力，达到自然界最强蛋白相互作用水平[20] - 两种策略互补：RFdiffusion擅长螺旋/链状靶点，logos策略适配无规则二级结构靶点[22]