行业背景与挑战 - 免疫治疗已改变抗肿瘤治疗领域，但受限于肿瘤免疫抑制环境和肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞不足，其响应率仍有很大提升空间[1][7] 技术突破与核心发现 - 北京大学陈鹏/席建忠、深圳湾实验室张衡团队在《自然》杂志发布论文，开发了一种全新思路的瘤内疫苗嵌合体[1][8] - iVAC利用细胞内吞机制将抗原肽段送入癌细胞，强制癌细胞呈现外源抗原，将其重新编程为抗原递呈状态，从而促进持久的抗肿瘤免疫作用[1][8] - iVAC携带的抗原可按需选择，研究中选用的巨细胞病毒衍生抗原能诱发强力免疫反应，在临床前模型中取得良好抗肿瘤效果[1][8] 技术基础与演进 - iVAC的技术基础建立在陈鹏团队2021年发表的GlueTAC通用膜蛋白靶向降解技术之上[4][10] - GlueTAC由两部分组成：GlueBody共价单域抗体，能与靶标膜蛋白形成不可逆共价键；细胞穿膜肽+溶酶体分选序列，可加速内吞和降解[4][10] - GlueTAC能在多种癌细胞模型中快速介导靶蛋白PD-L1内吞和溶酶体降解，持久激活T细胞、抑制肿瘤生长，但未解决免疫治疗响应低的根本问题[4][10] - 研究者在GlueTAC基础上产生新思路，利用靶向降解技术主动诱发肿瘤抗原加工过程，给癌细胞人工添加标签[4][10] iVAC作用机制与实验验证 - iVAC在GlueTAC技术上通过肽连接子加载外源抗原肽，使癌细胞主动内吞，抗原经溶酶体加工后以多肽碎片组装复合物形式出现在癌细胞表面，赋予其新抗原性[5][11] - 该技术将癌细胞改造为类抗原递呈细胞[5][11] - 在免疫原性较差的B16细胞系实验中，iVAC处理能显著增加细胞表面MHC-I类分子表达，上调抗原递呈相关基因表达，降低致瘤性[5][11] - 在人源化小鼠模型中，接种PD-L1+MC38结直肠癌细胞后，瘤内注射iVAC可显著抑制肿瘤生长，接受治疗的小鼠全部治愈，长期观察未见复发，且对二次接种表现出明显抗性[5][11] - 研究者选择巨细胞病毒抗原加载到iVAC中，在患者来源的肿瘤类器官模型中验证了其临床转化潜力[5][11] 技术总结与前景 - iVAC可使癌细胞转变为类APC状态，增强其抗原递呈能力，有效激活抗原特异性CD8+T细胞，并重塑免疫抑制微环境，诱导持久的抗肿瘤免疫作用[6][12] - iVAC可能成为不同患者原位激活抗肿瘤免疫的通用策略[6][12]