研究核心发现 - 西湖大学董晨院士团队于2026年2月6日发表研究，首次系统鉴定出转录因子Zbtb32是驱动CD8⁺ T细胞向终末耗竭状态分化并增强其抗肿瘤功能的核心调控者[4] - 该研究揭示了从CD28初始信号上调，到Zbtb32与Bcl6竞争、再到激活Id2执行的级联调控通路，完整阐明了调控CD8⁺ T细胞抗肿瘤过程的全新分子机制[10] Zbtb32的表达特征与临床关联 - 通过分析小鼠及人类黑色素瘤模型的转录组数据，发现Zbtb32的表达特异性富集于肿瘤中的终末耗竭T细胞，而非前体耗竭T细胞[6] - 在临床数据中，肿瘤内富集CD8⁺ T细胞且同时高表达ZBTB32的黑色素瘤患者，其生存预后显著优于低表达患者[6] Zbtb32在抗肿瘤功能中的关键作用 - 在B16、E.G7及MC38等多种小鼠肿瘤模型中，Zbtb32的缺失导致肿瘤生长显著加速，且该效应依赖于CD8⁺ T细胞[7] - Zbtb32缺陷的肿瘤浸润CD8⁺ T细胞数量减少，活化与增殖标志物表达下降，关键细胞因子IFN-γ和GzmB的分泌能力大幅削弱[7] - Zbtb32缺陷的CD8⁺ T细胞更倾向于“滞留”在TCF1⁺的前体耗竭T细胞状态，而难以分化成Tim-3⁺的终末耗竭T细胞[7] Zbtb32的上游激活机制 - Zbtb32的表达特异性依赖于共刺激信号CD28及其下游的PI3K通路，而不依赖于TCR信号强度[8] - CD28胞内区关键酪氨酸位点的突变体证实，Y189位点对于诱导Zbtb32表达至关重要，该位点是CD28受体介导PI3K通路的关键磷酸化位点[8] Zbtb32与Bcl6的竞争性调控机制 - Zbtb32与Bcl6同属Zbtb转录因子家族，拥有高度相似的DNA结合序列，并在基因组上广泛结合于相同位点，但功能截然相反[8] - 在CD8⁺ T细胞中，Zbtb32和Bcl6在DNA水平上竞争性结合基因转录调控位点，由于二者蛋白结构域的差异，导致招募的共调节复合物不同，从而使靶基因转录命运截然不同[9] - 转录因子Id2被鉴定为Zbtb32关键的下游效应靶点，Zbtb32直接结合于Id2基因启动子并促进其转录，而Bcl6则抑制其表达[9] - 在Zbtb32缺陷的T细胞中过表达Id2，能够完全挽救其分化受阻和抗肿瘤能力缺陷的表型，确立了Id2是Zbtb32与Bcl6竞争以驱动终末耗竭分化的核心因子[9] 临床转化启示与治疗策略 - 尽管Zbtb32缺陷导致CD8⁺ T细胞功能受损，但这类细胞对于抗PD-1治疗表现出更强的响应性[10] - 在免疫检查点阻断治疗后，Zbtb32缺陷的T细胞能够更有效地从前体耗竭T细胞亚群中扩增并分化为功能性效应细胞，其肿瘤控制能力可恢复至与野生型细胞相当的水平[10] - 肿瘤内Zbtb32的表达水平或许能作为一种新型生物标志物，用于预测患者对免疫检查点抑制剂治疗的敏感性，为实现肿瘤免疫治疗的精准分层提供了新思路[10]

研究核心发现 - 生育和哺乳经历能重塑乳腺免疫，通过诱导CD8⁺ T细胞长期驻留与功能激活，形成抗肿瘤免疫屏障，从而降低乳腺癌（尤其是三阴性乳腺癌）的发病风险[2][3] - 该研究揭示了困扰医学界数十年的生育哺乳与乳腺癌风险降低关联的细胞和分子机制，为乳腺癌的预防与治疗打开了新思路[3] 核心作用机制 - 经产女性的健康乳腺组织中，CD8⁺ T细胞（特别是组织驻留记忆T细胞，T RM）的数量显著多于未产女性，且这些细胞在生育后几十年内依然存在[6] - 小鼠模型证实，仅经历完整“怀孕-哺乳-乳腺复旧”周期后，乳腺中才会积累大量具有T RM特征的CD8⁺ T细胞，仅怀孕不哺乳则无法产生此保护效果[6] - 在植入乳腺癌细胞的小鼠模型中，经历完整哺乳周期的母鼠肿瘤生长速度显著慢于未生育小鼠，而清除CD8⁺ T细胞后，抗癌保护作用消失[8] - 乳腺内的T RM细胞是“第一响应者”，并能调动血液循环中的T细胞进入肿瘤区域，形成协同攻击[8] 临床验证与意义 - 回顾性分析超过1000名乳腺癌患者数据显示，在罹患三阴性乳腺癌的女性中，有生育哺乳史的患者肿瘤内CD8⁺ T细胞浸润程度显著更高[10] - 在携带BRCA1等高危基因突变的患者中，有生育哺乳史的女性确诊乳腺癌后的总体生存期显著更长[10] - 该发现将动物模型机制与人类临床结局直接关联，证实生育哺乳激发的保护机制在乳腺癌发生后仍能改善患者预后[10] 未来应用展望 - 研究为“母乳喂养好”提供了强有力的免疫学科学支撑，鼓励社会为女性创造更好的哺乳条件[12] - 对于有乳腺癌家族史或携带高危基因突变的女性，未来或可通过疫苗等免疫疗法，模拟该自然过程，在乳腺内主动诱导T RM细胞，达到“模拟哺乳”的预防效果[12] - “生育和哺乳史”应成为医生问诊的重要参考信息，有助于判断患者免疫状态、预后并可能影响治疗策略选择[13]