公司及行业概述 - **公司**：Foghorn Therapeutics (FHTX) 专注于染色质调控系统（chromatin regulatory system）和BAF复合体的研究，开发针对癌症基因表达调控的小分子药物[3][4] - **核心平台**：结合生物化学、生物物理功能检测和小分子能力（包括酶抑制剂和蛋白质降解技术），专注于高选择性靶点[5] - **临床阶段**： - 与礼来（Eli Lilly）合作推进SMARCA2抑制剂（FHD-909）的I期临床试验，覆盖SMARCA4突变肿瘤患者（包括非小细胞肺癌等）[6][15] - 其他管线：CBP/EP300降解剂（选择性达1000倍）、ARID1B靶向药物，计划2025-2026年提交IND[44][47][51][56] --- 核心观点与论据 **1 SMARCA2/4靶点与临床开发** - **生物学基础**： - 20%的癌症存在BAF复合体突变，50%与染色质调控蛋白相关[4] - SMARCA2/4合成致死关系明确，但SMARCA2抑制剂需克服与SMARCA4的高序列相似性（ATP结合区90%相同）[10][13] - **临床试验设计**： - I期剂量递增阶段纳入所有SMARCA4突变肿瘤（包括非小细胞肺癌），关键入组标准为SMARCA4功能缺失突变（占突变患者的60-70%）[15][19] - 后续扩展队列聚焦非小细胞肺癌（10%患者携带SMARCA4突变），目标响应率10-20%（对比多西他赛二线治疗的13%）[25][26] - **联合治疗潜力**： - 临床前数据显示与KRAS抑制剂、化疗、PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗）协同作用[24][38] - 预计2026年启动联合疗法试验[41] **2 CBP/EP300降解剂进展** - **开发策略**： - CBP降解剂：针对EP300突变肿瘤（如胃癌、膀胱癌）或联合CDK4/6抑制剂（ER+乳腺癌）[44][45] - EP300降解剂：聚焦多发性骨髓瘤（CellCentric双抑制剂已显示70%响应率），但需解决血液学毒性（如血小板减少）[49][50] - **时间表**： - CBP计划2025年提交IND，EP300落后6-9个月[47][51] **3 其他管线与里程碑** - **ARID1B**：合成致死靶点，2025年下半年公布数据[57] - **关键催化剂**： - 2025年底至2026年：SMARCA2抑制剂I期数据、CBP/EP300 IND申报、潜在礼来合作靶点披露[54][56] --- 重要但易忽略的细节 - **患者分层**：SMARCA4突变非小细胞肺癌患者中，30%伴随KRAS突变，预后极差（中位PFS仅数月）[21][22] - **检测可行性**：SMARCA4突变检测已纳入Foundation Medicine等主流基因 panel[27][28] - **安全性差异**：SMARCA2/4双抑制剂因毒性（肌无力、皮疹）被终止，而选择性抑制剂（FHD-909）临床前治疗窗更优[34][36] - **竞争格局**：Prelude Therapeutics的SMARCA2降解剂验证了靶点，但分子设计可能欠佳[29][32] --- 数据引用 - **突变频率**：SMARCA4突变占非小细胞肺癌10%（其中60-70%为功能缺失）[19] - **疗效基准**：多西他赛二线治疗响应率13%（中位PFS 3.7个月），三线治疗响应率<10%[25][26] - **联合治疗**：临床前数据显示KRAS抑制剂+SMARCA2抑制剂协同作用[38]

财务数据和关键指标变化 - 截至2024年12月，公司拥有2.43亿美元现金，现金可支撑至2027年 [42] 各条业务线数据和关键指标变化 FHD - 909业务线 - FHD - 909是高度选择性的SMARCA2口服抑制剂，对SMARCA2的选择性比SMARCA4高30倍以上，在野生型SMARCA4肺癌模型中无作用，单药在多种SMARCA4突变的非小细胞肺癌模型中有活性，能显著抑制肿瘤生长，在a549模型中表现出色 [15][16][18] - 与化疗、KRAS抑制剂、pembrolizumab等联合使用，在不同异种移植模型中效果显著且一致，呈剂量依赖性，高剂量下有肿瘤停滞或消退现象 [19][20] 专有管线项目业务线 - 选择性CBP降解剂项目：在肺癌、膀胱癌和胃癌模型中，CBP降解剂对CBP的选择性达1000倍，单药活性好且不影响血小板水平，新的体外数据显示与Abemaciclib和fulvestrant联用有更深效果 [33][34][37] - 选择性EP300降解剂项目：70%的测试细胞系对其敏感，在多发性骨髓瘤模型中所有细胞系有反应，体内实验有完全消退效果，且不影响血小板水平 [38][39] - 选择性ARED1B降解剂项目：已获得ARED1B的选择性降解，该项目处于早期阶段，后续将提供更详细更新 [41] 各个市场数据和关键指标变化 - 大型基因组研究发现，约5%的人类癌症存在SMARCA4突变，在未知原发性癌症、皮肤癌、肺癌、膀胱癌和子宫内膜癌中患病率最高；非小细胞肺癌中约10%的病例有SMARCA4突变 [11] - 非小细胞肺癌中，SMARCA4突变患者从转移性疾病诊断时起的中位总生存期为8个月，野生型患者为15个月；SMARCA4和KRAS双突变患者比仅KRAS突变患者的缓解率更低、无进展生存期和总生存期更短 [12] 公司战略和发展方向和行业竞争 公司战略和发展方向 - 优先解决非小细胞肺癌中SMARCA4突变患者的未满足医疗需求，FHD - 909有望成为标准一线疗法 [6][28] - 与礼来合作，共同推进FHD - 909的开发，评估其与多种疗法的联合应用潜力 [7][8] - 推进专有管线项目，开发选择性CBP、EP300和ARED1B降解剂，解决癌症治疗难题 [31] 行业竞争 - 众多公司开发SMARCA2抑制剂时，因难以实现对SMARCA4的选择性而受阻，公司认为FHD - 909有潜力成为变革性癌症疗法 [10] - CBP和EP300作为药物研发靶点已有数十年，但实现选择性是挑战，公司开发的选择性降解剂可避免双重用药的血液毒性问题 [32][33] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司凭借工程化有前景的选择性疗法的记录，有望成为基因调控领域的持久领导者 [42] - 公司资金充足，有能力推进FHD - 909和管线项目，预计2025年及以后能通过差异化、高影响力药物创造显著价值 [42][43] 其他重要信息 - 公司与礼来的合作是行业历史上针对临床前项目签署的最大交易之一，有可观的前期付款和后期参与权益 [7] - 公司的发现平台基于对染色质调节系统的深入理解，为开发选择性疗法提供支持 [31] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：正在进行的1期试验中，回填队列能否富集除NSCLC患者外的其他特征 - 公司在剂量递增过程中，可选择特定剂量水平，用特定适应症和SMARCA4改变来回填这些水平 [45][46] 问题2：对1期试验的沟通计划是怎样的 - 公司会与礼来就临床数据披露时间和方式保持一致，预计剂量递增结束时沟通临床结果，若提前进入扩展或联合阶段也会沟通，但目前无具体时间点 [46][47] 问题3：1期试验是否从有效剂量水平开始，是否会在剂量递增结束前开始联合用药 - 预计首个剂量水平无显著临床疗效，随剂量递增实现疗效；有能力在剂量递增结束前开展联合用药，但可能接近结束时才开始，联合用药伙伴尚未确定 [53][54] 问题4：SMARCA4和KRAS突变共现的频率和适应症 - 大部分数据来自肺癌，SMARCA4改变很少与其他可靶向致癌驱动因子共现，除KRAS外，约四分之一的KRAS突变患者有SMARCA4改变，是联合研究有吸引力的患者群体 [56][57] 问题5：SMARCA4和SMARCA2患者能否通过当前标准面板或下一代测序识别，以及FHD - 909的治疗指数 - SMARCA4改变可用常规FDA批准的面板、NGS面板检测，也可通过免疫组织化学选择患者；在体内模型中，60mg剂量使用给药假期是为纠正啮齿动物中的积累，不影响治疗窗口 [61][62] 问题6：FHD - 909与KRAS抑制剂联合使用的毒性情况，以及1期试验对SMARCA4功能丧失患者的富集程度 - 联合使用有协同活性且剂量可耐受；剂量递增阶段对组织学和SMARCA4改变无限制，后续扩展和回填队列会用特定适应症和功能丧失突变细化 [67][68] 问题7：ARED1B降解剂项目更新能带来什么信息，以及CBP、EP300和ARED1B项目是否有合作意向 - 公司希望有完整故事再披露ARED1B项目；战略合作伙伴关系对公司很重要，但不急于合作，预计未来6 - 24个月可能有更多战略合作伙伴关系 [74][76] 问题8：SMARCA4突变在蛋白质损失和活性缺乏方面的特征 - 在肺癌中，SMARCA4突变发生率为7% - 10%，约一半为功能丧失突变，与蛋白质表达损失有紧密但不完全的相关性 [82] 问题9：剂量扩展阶段能否纳入二线或早期患者，以及即将到来的双特异性数据对联合研究的影响 - 患者需符合标准疗法失败的资格标准，根据适应症不同，可能在二线、三线或四线纳入；未来双特异性药物成为主流后可能成为联合用药伙伴，但目前公司专注于已获批且有肺癌治疗记录的药物 [86][87] 问题10：CBP降解剂的PRISM筛选对其适应症的提示 - 公司对CBP降解剂扩展至EP300突变癌症以外的适应症感到兴奋，体外联合数据显示在ER阳性乳腺癌中有活性，筛选表明可能有更多联合潜力 [89][90]