纪要涉及的公司 Beam Therapeutics (BEAM) 纪要提到的核心观点和论据 1. **公司进展与前景** - 公司多个碱基编辑组合已在临床阶段消除风险，平台、递送和制造能力也日趋成熟，有望注册并惠及患者 [2] - 公司采用不产生双链断裂的下一代CRISPR碱基编辑技术，在体外镰状细胞病B101和体内α - 1抗胰蛋白酶缺乏症BEAM - 302项目上取得了令人信服的数据，BEAM - 301糖原贮积病1A型也已给药首位患者 [3][4] - 公司资金充足，成功融资使现金可维持到2028年，有资源并行推进各项业务 [5] 2. **FDA监管环境** - 新的FDA领导层虽会对某些药物开发持更严格态度，但对于能从根本上解决患者疾病根源且患者选择有限的药物，他们同样兴奋并愿意与公司合作 [9][10] - 公司认为自身的CRISPR碱基编辑疗法能满足FDA的要求，不惧怕高审批门槛 [11] - 政府高层对治疗罕见病和解决疾病根源持积极态度，如秘书肯尼迪提及加快镰状细胞病基因疗法的报销审批 [12][13] 3. **DNA编辑与RNA编辑对比** - DNA编辑不存在旁观者编辑的耐受性和毒性问题，且脱靶生物学研究已很成熟，随着CRISPR领域随访时间增加，长期副作用担忧会减少 [15][16][17] - DNA编辑能从根源上解决疾病，使基因产生正常mRNA和蛋白质，具有双重作用模式，且基因表达可正常调节；而RNA编辑需不断修复患病mRNA，存在动力学问题且有编辑上限 [19][20] - 公司认为DNA编辑更有效、更受青睐，且已公布该领域最强数据，患者参与试验热情高 [21][22] 4. **剂量与疗效** - RNA编辑需关注其是否达到活性上限，而DNA编辑无此担忧，可提高剂量 [26][27] - 公司在不同剂量下实现了α - 1水平的倍数增长，如15毫克时为1.6倍，90毫克时为1.9倍，60毫克时为2.8倍，期望75毫克剂量能使倍数达到3倍以上 [28] - 即使剂量提高，只要耐受性良好，公司就会继续推进 [29] 5. **安全性** - 公司使用的LNP与Verve的不同，虽来自同一供应商，但脂质不同，且公司有自己的配方、工艺、制造和质量控制，耐受性良好 [30][31] - 良好的安全性为公司后续项目提供了灵活性和低风险保障，相同原则可应用于未来项目 [32] 6. **监管与审批路径** - 公司认为自身治疗与传统增强疗法不同，应与FDA开启新对话，基于现有生物标志物和治疗阈值，有望获得加速审批 [37][38][39] - 公司已获得RMAT指定，可与FDA提前并频繁沟通，探索加速上市途径 [41][42][43] - 公司认为血清生化反应有一定说服力，但也会进行肝脏活检、支气管镜检查等，测量纤维化、炎症水平等指标，以获取更多数据 [47][48][49] - 未来6 - 12个月，公司将通过一系列会议与FDA沟通，确定下一步计划，可能会扩大当前1/2期试验规模 [55][56] 7. **α - 1项目Part B** - 项目分A、B两部分，A部分排除肝脏严重受累患者，以明确药物安全性；B部分将治疗肝脏受累患者，预计明年实现全患者群体治疗 [60][61][62] - 目前肺部患者高剂量下LFT升高证据极少，肝脏受累患者LFT等级较低，且临床前动物研究显示疗效无差异，公司对B部分有信心 [63] 8. **镰状细胞病项目** - 公司会密切关注Vertex产品的推出情况，但目前不打算放弃第一代产品，第一代产品对最严重患者是很好的选择 [66][68] - 公司正在投资下一代技术，包括体外和体内技术，首先会扩大市场，只有当它们与第一代产品同样有效时才会取代第一代 [68] 其他重要但是可能被忽略的内容 - 公司在镰状细胞病B101项目上12月公布的数据显示出与其他疗法相比的差异化特征，且目前招募进展迅速，正快速迈向潜在申报阶段 [3] - 公司α - 1抗胰蛋白酶缺乏症BEAM - 302项目首次公布体内数据，达到了提高总α - 1水平的治疗阈值，纠正了疾病的基因突变 [4] - 公司糖原贮积病1A型BEAM - 301项目已给药首位患者 [4] - 公司认为FDA对RMAT指定的审批速度较快，显示出对项目的密切关注 [53] - 患者和研究人员对公司α - 1项目热情高涨，公司将增加部分队列的患者数量以积累更多经验 [57]

纪要涉及的公司 ProQure Therapeutics是一家荷兰公司，致力于开发新型RNA编辑平台技术；Eli Lilly与ProQure Therapeutics有合作关系；还提及了WAVE和Quoro两家公开交易的公司 [1][5][13] 纪要提到的核心观点和论据 公司技术与业务 - ProQure Therapeutics开发基于ADAR的新型RNA编辑平台技术，可利用寡核苷酸招募细胞内过程，精确编辑信使RNA中的单个碱基，避免修改DNA来治疗遗传病，该技术已优化超十年，首个项目即将进入临床，还有多个快速推进项目及与Eli Lilly的合作项目 [5][6] - RNA编辑能精确编辑信使RNA中的单个核苷酸，改变遗传缺陷或蛋白质功能，与RNAi不同，RNAi是降解特定RNA链；RNA编辑使用研究了四十年的寡核苷酸，其制造、安全性和分布特性已知，降低了新方法的风险 [7][8] - RNA编辑分子的递送相对简单，肝脏递送采用与GalNAc糖基结合的单链裸寡核苷酸，CNS给药通过鞘内局部给药使用裸寡核苷酸，这两种递送途径已有获批药物 [10][11] - 给药频率取决于目标器官和特定靶基因，肝脏递送预计季度给药，CNS给药可能每六到九个月一次 [12] 行业竞争与公司策略 - RNA编辑领域近年有多家公司进入，技术相似，但ProQure Therapeutics拥有ADAR编辑的基础知识产权，认为这将创造价值并使其涉足整个RNA编辑领域 [13][14][15] - ProQure Therapeutics选择经人类遗传学研究验证的靶点，专注于CNS和肝脏治疗领域，涵盖常见疾病和罕见遗传病 [17] 公司项目进展 - 领先项目AX810针对胆汁淤积性疾病，聚焦PSC和胆管闭锁，这两种疾病无获批疗法且致命；该项目基于人类遗传学研究，引入可减少胆汁酸摄取的变体，已在多种模型中证明概念，计划本季度提交CTA，年底获得初始数据，明年获得更完整数据集 [19][20][21][22] - 首个研究将在荷兰进行，招募健康志愿者，主要测量血清胆汁酸水平，目标是使其增加两倍，还会观察胆汁酸谱和循环RNA等探索性终点；研究采用单升剂量和多剂量综合设计，给药五周后随访十二周以确定未来给药频率 [23][25][26][27][28] - 公司正在进行适应症选择过程，决定首个患者研究针对PSC、胆管闭锁或两者兼顾，目标是为两者开发药物 [29][30] 其他项目情况 - 第二个项目针对BIVERGALT1基因，引入可降低心血管疾病风险36%的变体，已在相关疾病模型中展示体内概念验证，正在优化并计划夏季更新 [32][33] - 第三个项目针对Rett综合征，可恢复蛋白质正常功能，获得Rett综合征研究信托基金900万美元资助；因RNA编辑能保留细胞调节系统，避免过度表达，适合该适应症 [33][34][36] - 第四个项目针对PNPLA3突变，可将MASH恢复为野生型功能蛋白，有较大市场潜力 [38][39] 平台与战略规划 - 若领先的NTCP靶向项目成功，可将许多发现推广到其他靶点，但每个靶点有特定情况，多数靶点经足够时间投入可编辑 [40][41] - 公司战略是验证平台，在不同靶点和器官使用该平台进行药物开发；计划独立商业化罕见病产品，为大适应症项目寻求合作开发伙伴 [42] 与Eli Lilly的合作 - 2021年与Eli Lilly合作五个靶点，2022年合作扩展到十个靶点，Eli Lilly支付1.25亿美元预付款，有37.5亿美元里程碑付款和特许权使用费；Eli Lilly去年参与公司融资，表明对合作的兴奋 [44][45] - 合作主要集中在中枢和外周神经系统应用，ProQR负责发现至命中选择，Eli Lilly负责开发和商业化；合作进展顺利，去年已获得五六个里程碑，今年和明年将获得更多，里程碑付款会随项目进展增加 [45][48] 其他重要但是可能被忽略的内容 - 公司现金约1.34亿欧元，可支撑到2027年年中 [50] - 今年计划为多达三个项目（RET、MESH和心血管）进行临床候选药物选择，提交AX810的CTA并进入临床，年底获得初始数据；明年可能有多个项目进入临床并获得初始数据 [50][51]