GLP-1受体激动剂的里程碑意义 - 2025年正值GLP-1受体激动剂问世20周年，标志着代谢性疾病治疗进入全新时代，彻底改变糖尿病治疗范式并开创代谢调控精准治疗新篇章 [3] - 该类药物从实验室冷门靶点发展为临床治疗核心，展现出从血糖控制到心血管保护、体重管理等多重获益的"器官保护"特性 [4] - 当前研究正向多靶点协同、个体化治疗方向发展，新一代GLP-1受体激动剂在神经退行性疾病、非酒精性脂肪肝等领域展现拓展应用潜力 [4] 科学研发历程与机制突破 - GLP-1的发现可追溯至20世纪60年代，麻省总医院团队在胰高血糖素前体蛋白中发现37肽序列，后被确认为GLP-1 [6] - 80年代研究揭示GLP-1通过结合β细胞表面受体激活腺苷酸环化酶，使cAMP水平飙升，大幅增强胰岛素基因表达与分泌 [6] - SELECT研究显示司美格鲁肽治疗组心血管不良事件风险降低20%，心血管死亡、心衰及全因死亡风险分别下降15%/18%/19% [7] 临床优势与多维作用机制 - GLP-1受体激动剂具有葡萄糖依赖性促胰岛素分泌特性，显著降低低血糖风险，降糖效果媲美基础胰岛素 [13] - 通过中枢食欲调控实现显著减重，临床试验证实其心血管保护作用独立于体重减轻效应 [7][12] - GLP-1/GIP双受体激动剂疗效超越单一GLP-1激动剂，挑战了传统对GIP受体作用的认知 [12][13] 代谢调控网络与未来方向 - GLP-1、GIP和胰高血糖素构成代谢平衡核心三角，GLP-1通过"肠促胰岛素效应"维持餐后血糖稳态 [10][11] - 2型糖尿病患者存在GLP-1分泌异常，表现为基础水平降低和餐后反应减弱，与肠内分泌细胞损伤相关 [11] - 未来研究需聚焦最佳适应人群筛选、个体化给药方案优化及不良反应防控，以平衡疗效与安全性 [9]