文章核心观点 - 公司公布lonvo - z治疗遗传性血管性水肿（HAE）的三年随访数据，显示其疗效显著、安全性良好，全球3期HAELO试验提前完成筛查 [1][2][6] 公司介绍 - Intellia Therapeutics是临床阶段基因编辑公司，专注用基于CRISPR的疗法革新医学 [1][9] lonvo - z介绍 - 基于CRISPR/Cas9技术，通过使激肽释放酶B1（KLKB1）基因失活预防HAE发作，有望成为HAE的一次性治疗方法，已获五项重要监管认定 [8] 研究情况 1/2期研究 - 研究评估lonvo - z对I型或II型HAE成人患者的安全性和有效性，1期确定剂量水平，两部分入组均已完成 [5][7] - 1期研究中，分别给予25mg（N = 3）、50mg（N = 4）、75mg（N = 3）的lonvo - z单次静脉输注，截至2月12日数据截止时，患者中位近2年无发作且无需治疗，三年随访显示单次给药使每月HAE发作率平均降低98%，血浆激肽释放酶蛋白持续显著降低 [2] 3期HAELO试验 - 评估50mg lonvo - z的安全性和有效性，已提前完成筛查，超半数患者来自美国，公司未来将更新入组情况 [4][6] 安全性 - 各剂量水平下lonvo - z耐受性良好，安全性与2024年EAACI公布的数据一致，最常见不良事件为输液相关反应（IRRs），多为1级且患者均完成全剂量输注，随访3年未观察到治疗引起的严重不良事件，给药28天后未观察到治疗相关不良事件 [3] 临床开发计划 - 预计2025年下半年公布正在进行的1/2期研究2期部分的新的长期数据，2026年上半年公布3期HAELO研究结果，2026年提交生物制品许可申请（BLA）以支持2027年在美国上市 [2][4][10]

纪要涉及的公司 Verve Therapeutics (VERV)，一家专注于动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）治疗的公司；Eli Lilly（礼来公司），与Verve Therapeutics有合作关系；Intellia，使用类似RNA的LNP递送技术的公司；Beam Therapeutics，曾被礼来公司收购相关权利的公司；Novartis（诺华公司），为Verve Therapeutics提供LNP递送技术相关成分的公司 纪要提到的核心观点和论据 1. **公司核心业务与未满足需求** - 核心观点：Verve Therapeutics专注于动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD），旨在通过一次性疗法终身降低LDL胆固醇，解决现有治疗方案的未满足需求 [3][4] - 论据：ASCVD是全球主要死因，LDL胆固醇是关键驱动因素；目前降低胆固醇的治疗方案众多，但约50%的患者在开始治疗一年后不再使用任何LDL降低药物 [3][4] 2. **Phase I数据成果** - 核心观点：Phase I数据显示药物在降低PCSK9和LDL胆固醇方面具有显著且持久的效果，安全性良好 [5][6] - 论据：在三个剂量水平的14名患者中，单次静脉输注Vrb102导致PCSK9和LDL水平显著且持久降低，最高剂量组LDL平均降低约59%，最大降低69%，且所有参与者降低超过50%；早期版本Vrv101单次输注后LDL降低约60%，两年后仍维持该水平；输注后安全性良好，无临床显著的实验室变化 [5][6] 3. **Phase II剂量设计思路** - 核心观点：Phase II可能过渡到固定RNA剂量，基于目前剂量递增的观察和体内基因编辑领域的趋势 [12] - 论据：剂量递增中发现个体接受的RNA毫克数是药效学的关键驱动因素，且目前观察到RNA毫克数与LDL降低程度呈近线性关系；体内基因编辑领域正从按体重给药向固定给药过渡 [11][12][13] 4. **LNP递送技术的安全性** - 核心观点：公司对LNP递送技术的安全性有信心，与Intellia产品的安全性观察关系不大 [17][18] - 论据：第二代产品Vrv102对LNP的离子化脂质进行了更换，并添加了肝脏靶向配体GalNAc，有专有制备工艺；临床数据显示前14名患者在剂量递增过程中未出现剂量依赖性的肝功能测试升高；Intellia产品的晚期肝功能测试升高不太可能与LNP相关 [16][17][18] 5. **项目关键里程碑** - 核心观点：2025年下半年的关键里程碑包括公布完整剂量递增数据、礼来公司的选择加入决定以及开始Phase II的首位患者给药 [7][20][21] - 论据：公司预计在下半年公布完整剂量递增数据；礼来公司预计在下半年做出选择加入决定；公司计划在今年开始Phase II的首位患者给药 [7][20][21] 6. **继续剂量递增的原因** - 核心观点：继续剂量递增是为了了解完整的剂量反应，确定剂量与LDL降低程度的线性关系何时过渡到平台期 [25][27] - 论据：目前剂量与LDL降低程度呈线性关系，仍有提升空间，继续剂量递增有助于了解在更高剂量下是否能获得更一致、更高的LDL降低效果，且这是了解完整剂量反应的唯一机会 [25][27] 7. **与礼来公司的合作** - 核心观点：与礼来公司在心血管领域有良好的合作和共识，礼来公司可能基于现有数据在下半年选择加入项目 [23][30] - 论据：双方在心血管领域的重要靶点上有共识，对PCSK9、ANGPTL3和LPA等靶点有共同兴趣；礼来公司认可公司的TPP（目标产品概况），即LDL降低超过50%、安全且持久；礼来公司已投资并收购相关权利，双方有定期的JSC会议 [23][30][33] 8. **Phase II及注册路径** - 核心观点：公司与FDA有良好互动，Phase II可通过通知FDA推进，注册路径的基础情况是以LDL为注册终点 [34][35][36] - 论据：公司近期获得IND批准和Fast Track指定；基于ASCVD的严重性和未满足需求，FDA认可公司产品；开放的IND允许公司通过通知FDA进入Phase II；LDL是广泛接受的终点，与临床结果密切相关，有类似技术的注册先例 [34][35][36] 9. **市场机会与早期采用者** - 核心观点：市场机会巨大，早期采用者可能是HGFH患者和年轻的ASCVD患者 [39][40] - 论据：HEFH在美国和欧洲约有300万人，ASCVD约有2500万人；这些早期采用者需要数十年的LDL护理，现有治疗方案负担重，未满足需求大；患者和医生偏好调查结果支持这一观点 [39][40][42] 10. **市场竞争与定价** - 核心观点：市场上可能有多种治疗选择，但公司的一次性疗法有市场接受度，且定价可能与其他心血管一次性手术类似 [44][45][48] - 论据：患者和医生偏好调查显示，约三分之一的患者和一定比例的医生倾向于一次性疗法；公司产品针对常见疾病，生产成本可控制，因此定价不太可能像罕见病基因疗法那样高昂，可能类似于心血管领域的一次性手术定价 [44][45][48] 11. **公司产品线进展** - 核心观点：公司产品线包括针对ANGPTL3和LPA的产品，进展顺利 [49][50][52] - 论据：针对ANGPTL3的产品正在进行剂量递增，预计下半年有数据更新；针对LPA的产品处于临床前阶段，已宣布开发候选药物并获得礼来公司2000万美元的里程碑付款 [50][51][52] 12. **现金状况与资金支持** - 核心观点：公司截至Q1结束时有约5亿美元现金，可支持到2027年年中，为三条产品线的开发提供资金 [54] - 论据：公司的现金状况为三条产品线的Phase I和Phase II开发提供了支持，包括01/2002的Phase I和Phase II、02/2001的Phase I [54] 其他重要但是可能被忽略的内容 1. 礼来公司在不同产品上的合作机制不同，01/2002选择加入后承担三分之一的全球开发成本，02/2001选择加入后同样承担三分之一的全球开发成本，针对LPA的产品礼来公司支付所有研究费用，产品在Phase I结束后移交，公司最终获得特许权使用费和里程碑付款 [56][57][58] 2. 公司预计在2025年下半年为02/2001产品争取数据更新，目前该产品的患者招募进展顺利 [51][53]

文章核心观点 公司公布了用于治疗遗传性ATTR淀粉样变性伴多发性神经病（ATTRv - PN）的研究性药物nexiguran ziclumeran（nex - z）正在进行的1期试验的两年随访积极数据，显示单次剂量的nex - z可使血清TTR持续大幅降低，且在临床和生物标志物指标上有改善，有望支持2028年提交生物制品许可申请 [1][2][5] 分组1：公司及药物介绍 - 公司是一家临床阶段的基因编辑公司，专注于用基于CRISPR的疗法革新医学 [1][12] - nex - z基于CRISPR/Cas9基因编辑技术，有潜力成为首个一次性治疗转甲状腺素蛋白（ATTR）淀粉样变性的药物，可使TTR持续、大幅且持久降低 [10] - 转甲状腺素蛋白（ATTR）淀粉样变性是一种罕见、进行性和致命的疾病，遗传性ATTR（ATTRv）主要表现为多发性神经病（ATTRv - PN）或心肌病（ATTRv - CM），野生型ATTR（ATTRwt）主要影响心脏，全球约50,000人患ATTRv，200,000 - 500,000人患ATTRwt，目前无治愈方法 [11] 分组2：试验情况 - 全球1期试验是针对成人ATTRv - PN或ATTR - CM的开放标签、多中心、两部分研究，ATTRv - PN部分包括单剂量递增队列和单剂量扩展队列 [8] - 关键3期MAGNITUDE - 2临床试验是随机、双盲、安慰剂对照研究，约50名ATTRv - PN患者参与，主要终点是改良神经病变损伤评分和血清TTR水平变化 [9] 分组3：试验结果 - 单次剂量0.3 mg/kg或更高的患者，第28天血清TTR平均降低90%，至少24个月保持稳定 [6] - 临床和生物标志物指标显示疾病改善趋势，如NIS、mNIS + 7、mBMI、Norfolk QoL - DN和NfL等指标有改善，18名完成mNIS + 7评估的患者中14人有临床意义改善 [4][6] - 药物总体耐受性良好，最常见治疗相关不良事件为轻度或中度输液反应，无停药情况，肝脏酶异常不严重且可自行缓解 [7] 分组4：未来展望 - MAGNITUDE - 2试验入组进展顺利，有望支持2028年提交生物制品许可申请 [5]