行业与公司 * 涉及的行业为肝脏疾病治疗领域，具体包括慢性乙型肝炎病毒（HBV）、丁型肝炎病毒（HDV）、代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）以及肝癌的治疗 [1] * 涉及的公司是临床阶段生物制药公司Aligos Therapeutics (ALGS)，专注于开发治疗肝脏和病毒性疾病的最佳疗法 [1] 核心观点与论据：HBV项目（PEVI/PHOSCOVIR） * **巨大的未满足医疗需求**：HBV是全球最普遍的慢性病毒感染，患者数量是HIV的三倍，当前标准护理（核苷/核苷酸类似物）无法完全阻止疾病进展，例如一项台湾研究显示，经过五年核苷类似物治疗，仍有4%的患者发展为肝细胞癌，5%出现肝脏失代偿，1%死亡或接受肝移植 [3][4] * **PEVI的差异化优势**：PEVI是下一代衣壳组装调节剂，具有皮摩尔级别的超强效力，比第一代分子强数个数量级，并且通过化学修饰将口服生物利用度从5%提高到80% [10] PEVI具有双重作用机制，既能阻断前基因组RNA的衣壳化，又能通过阻断RC DNA向细胞核的运输来影响cccDNA的建立和补充，这是其他药物未能实现的 [11] 公司已通过细胞培养实验证明PEVI能降低cccDNA，并将在AASLD会议上公布停药后的数据 [12][28] * **卓越的临床数据**：在96周的研究中，PEVI单药治疗使HBeAg阴性患者的HBV DNA抑制率（低于10国际单位）达到100%，而历史数据中TDF/TAF仅约20% [15] 对于更难治疗的HBeAg阳性患者，PEVI在96周时达到100%的抑制率，而传统核苷类药物仅约10% [16] 研究未出现病毒学突破或耐药性，即使基线存在对第一代衣壳组装调节剂耐药的变异株也能被有效抑制 [17][18] * **独特的监管路径与商业机会**：由于PEVI可作为单药治疗且无耐药性问题，FDA、EMEA和中国监管机构均已同意其以慢性抑制为主要终点的单药优效性研究路径，这是一条对必须联合给药的寡核苷酸药物（如ASO、siRNA）关闭的路径 [19][20] 公司已启动全球性II期B Supreme研究，设计包含PEVI与TDF的头对头比较，并将在第48周和96周进行配对肝活检，直接量化cccDNA和整合事件的变化 [22][24][26] 商业上，PEVI定位为慢性抑制的标准护理（覆盖94%的HBV患者）以及未来功能性治愈方案的骨干疗法 [39][42][43] 核心观点与论据：MASH项目（ALG-055009） * **药物的优化特性**：ALG-055009是一种甲状腺激素受体β激动剂，在体外比Resmetirom强50倍，在临床研究中强100倍，具有更好的β受体选择性 [52][53] 其药代动力学得到优化，半衰期约20小时，支持每日一次给药，且线性暴露，避免了Resmetirom存在的超变异性、非线性暴露及药物间相互作用问题 [52][53] * **积极的临床结果**：在MASH患者的IIa期研究中，ALG-055009达到主要终点，在0.3毫克至0.9毫克剂量下（Resmetirom剂量为80-100毫克），通过MRI-PDFF测量观察到脂肪减少高达46%，约为Resmetirom在类似研究中所见效果的两倍，并且耐受性良好，无胃肠道毒性 [54] * **扩展的适应症潜力**：临床前数据表明，ALG-055009与肠促胰岛素受体激动剂（如GLP-1）联用可延长减肥时间，阻止平台效应，并显著增加体重减轻幅度，显示出在肥胖症治疗领域的潜力 [55] * **合作计划**：公司正在与多个潜在合作伙伴就ALG-055009进行讨论，目标是在2026年上半年达成一项交易，通过里程碑付款和特许权使用费来实现该项目的价值 [56] 其他重要内容：关键里程碑 * **近期里程碑**：AASLD会议将公布PEVI 96周治疗后的数据 [28] B Supreme研究的首次中期分析（针对HBeAg阴性患者的12周数据）预计在2026年上半年进行 [46] * **中期里程碑**：B Supreme研究的第二次中期分析（针对HBeAg阳性患者的24周数据）将在2026年进行 [46] * **长期里程碑**：B Supreme研究的顶线数据结果预计在2027年公布 [46]

业绩总结 - ARC-520在84名接受单剂量治疗的人类中未出现严重不良事件，且无因不良事件而中断治疗的情况[16] - ARC-520在HBeAg阳性患者中，单剂量4mg/kg的HBsAg最大降低达到99%（1.9 log），为人类使用RNAi的最高记录[20] - ARC-520的临床数据表明其在不同患者群体中的有效性，尤其是在高cccDNA患者中[26] 用户数据 - 在NUC-naïve HBeAg阳性患者中，HBsAg的平均最大降低为1.05 log，最高达到99%（1.9 log）[21] - 在美国，95%的慢性HBV患者为NUC-naïve，而在西欧则为90%[25] - HBeAg阳性猩猩的HBsAg平均降低达到99%（2.1 log10），而HBeAg阴性猩猩的HBsAg平均降低为81%（0.7 log10）[67] 新产品和新技术研发 - 公司计划在2016年中期提交ARC-521的IND申请，作为ARC-520的补充[30] - 新产品ARC-521正在GMP生产中，预计将在2016年中期开始临床研究，旨在更有效地针对整合HBV DNA衍生的HBsAg[106] - ARC-520的技术在临床中首次验证，显示出深度降低目标mRNA的能力[103] 市场扩张和并购 - 公司已启动ARC-520的多剂量P2b研究，并计划与ARC-520进行组合研究[154] - 公司计划在AASLD会议上展示黑猩猩数据，包括1个海报和1个口头报告[154] 未来展望 - ARC-520预计将作为多剂量疗法进行临床应用，初步数据表明即使在低cccDNA患者中也能显著干扰正常病毒功能[27] - HBeAg阴性患者的先前治疗时间范围为2-8年，且中位数为5年，预计cccDNA浓度已降低至不可检测水平[97] - ARC-521的IND或同等申请预计在2016年5月提交[154] 负面信息 - HBeAg阴性患者的HBV DNA中，cccDNA仅占5%，而HBeAg阳性患者的cccDNA占比显著更高，差异达到500倍[71] - 随着时间推移和NUC治疗，cccDNA水平下降，整合DNA成为HBsAg生产的重要来源[153]