自身免疫疾病治疗机制 - 自身免疫疾病由过度活跃的免疫反应导致组织损伤引发 目前疗法主要靶向细胞因子或B细胞 但T细胞在1型糖尿病、肝炎、多发性硬化症和类风湿性关节炎等疾病中发挥核心作用 [2] - T细胞通过细胞毒性、细胞因子释放及辅助性T细胞引导其他免疫细胞参与疾病发展 但广泛抑制T细胞可能导致免疫缺陷、癌症和机会性感染 [3] - 需要开发新疗法选择性靶向致病性T细胞 同时保留有益T细胞功能 [4] LAG-3抑制受体机制 - 研究首次揭示LAG-3抑制受体由MHC-II调控的条件性激活机制 LAG-3依赖MHC-II介导的TCR空间邻近效应 与TCR复合物形成顺式共定位 实现对CD4+ T细胞的有效抑制 [4] - 该机制颠覆了免疫检查点激活的传统认知 LAG-3对激活条件的高度依赖性使其在体内难以触发 但为精准干预自身免疫性T细胞提供机会 [5] - LAG-3通过胞内FSAL基序与TCR信号组分CD3ε形成凝聚体 破坏CD3ε/Lck结合 [8] 双特异T细胞抑制抗体(BiTS) - 团队开发靶向LAG-3与TCR的双特异T细胞抑制抗体(BiTS) 可特异性调控LAG-3阳性致病性T细胞 在多种自身免疫疾病动物模型中展现显著疗效 [5] - BiTS为Fc减弱型LAG-3/TCR双抗 能绕过同源肽-MHC II类分子需求 有效抑制CD4+和CD8+ T细胞 在小鼠模型中缓解自身免疫疾病症状 [8] 治疗应用前景 - 研究为缺乏安全有效疗法的T细胞驱动型自身免疫疾病(如难治性多发性硬化症、类风湿性关节炎)提供新干预策略 [10] - 该机制首次提出以LAG-3与TCR分子互作为靶点 为自身免疫疾病治疗开辟新途径 [10]