撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 基于 免疫检查点抑制剂 （ICI） 的免疫检查点阻断疗法，已彻底改变了多种实体瘤的治疗方式，但其仍面 临着耐药性的问题。此外，在 晚期和复发性卵巢癌中，免疫检查点阻断疗法效果不佳，患者对 单药 PD- 1/PD-L1 抑制剂的应答率仅在 5%-15% 之间，因此，仍需探索新的策略的来改善患者的临床解决。 2025 年 7 月 2 日， 德克 萨斯 大学MD安德森癌症中心 Amir Jazaeri 教授、 王凌华 教授、 张如刚 教授 团队合作 （ 王凌华团队的 戴一博 、 党明浩 等 作为共同第一作者） ， 在 Nature 期刊发表了题为： PPP2R1A mutations portend improved survival after cancer immunotherapy 的研究论文。 研究团队在临床试验中观察到，携带 PPP2R1A 基因突变的 卵巢透明细胞癌 患者在接受抗 PD-1/PD-L1 单抗 与抗 CTLA4 单抗 联合免疫治疗后，生存期显著优于 PPP2R1A 野生型的患者。研究团队进一步发 现， PPP2R1A 基因 突变可提高肿瘤对于免疫疗法 ...

自身免疫疾病治疗机制 - 自身免疫疾病由过度活跃的免疫反应导致组织损伤引发 目前疗法主要靶向细胞因子或B细胞 但T细胞在1型糖尿病、肝炎、多发性硬化症和类风湿性关节炎等疾病中发挥核心作用 [2] - T细胞通过细胞毒性、细胞因子释放及辅助性T细胞引导其他免疫细胞参与疾病发展 但广泛抑制T细胞可能导致免疫缺陷、癌症和机会性感染 [3] - 需要开发新疗法选择性靶向致病性T细胞 同时保留有益T细胞功能 [4] LAG-3抑制受体机制 - 研究首次揭示LAG-3抑制受体由MHC-II调控的条件性激活机制 LAG-3依赖MHC-II介导的TCR空间邻近效应 与TCR复合物形成顺式共定位 实现对CD4+ T细胞的有效抑制 [4] - 该机制颠覆了免疫检查点激活的传统认知 LAG-3对激活条件的高度依赖性使其在体内难以触发 但为精准干预自身免疫性T细胞提供机会 [5] - LAG-3通过胞内FSAL基序与TCR信号组分CD3ε形成凝聚体 破坏CD3ε/Lck结合 [8] 双特异T细胞抑制抗体(BiTS) - 团队开发靶向LAG-3与TCR的双特异T细胞抑制抗体(BiTS) 可特异性调控LAG-3阳性致病性T细胞 在多种自身免疫疾病动物模型中展现显著疗效 [5] - BiTS为Fc减弱型LAG-3/TCR双抗 能绕过同源肽-MHC II类分子需求 有效抑制CD4+和CD8+ T细胞 在小鼠模型中缓解自身免疫疾病症状 [8] 治疗应用前景 - 研究为缺乏安全有效疗法的T细胞驱动型自身免疫疾病(如难治性多发性硬化症、类风湿性关节炎)提供新干预策略 [10] - 该机制首次提出以LAG-3与TCR分子互作为靶点 为自身免疫疾病治疗开辟新途径 [10]

癌症免疫疗法研究突破 - 研究开发了一种新型CXCR4部分激活剂TFF2-MSA，通过靶向免疫抑制性中性粒细胞和癌症驱动的粒细胞生成，显著提高免疫检查点抑制剂在胃癌中的疗效[2][3] - TFF2-MSA与抗PD-1联合使用可抑制胃癌小鼠模型的原发肿瘤生长和远端转移，并延长生存期[4] - TFF2-MSA选择性减少Hdc-GFP+CXCR4high免疫抑制性中性粒细胞，增强抗PD-1介导的CD8+T细胞杀伤肿瘤能力[4] 机制与临床关联 - TFF2-MSA抑制骨髓粒细胞生成，与CXCR4拮抗剂不同，后者未显示治疗益处[4] - 胃癌患者中CXCR4+LOX-1+低密度中性粒细胞水平升高与循环TFF2水平降低相关[5] - 研究证实TFF2减少与PMN-MDSC增多在胃癌患者中存在关联[6] 治疗策略创新 - CXCR4部分激动作用通过靶向免疫抑制性中性粒细胞和粒细胞生成，恢复肿瘤对免疫检查点抑制剂的敏感性[8] - TFF2-MSA联合抗PD-1可诱导强大的抗肿瘤CD8+T细胞响应[6]

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 靶向 PD-1 的免疫检查点阻断 （ICB） 疗法为部分癌症患者带来了长期的临床益处。然而，只有 10%-30% 的实体瘤患者对 PD-1 阻断疗法有响应，而且一些部分有响应的患者最终仍会出现癌症进展。 因此，探究无响应的原因并找到提高癌症免疫疗法疗效的可行方法迫在眉睫。 近期，抗 PD-1 抗体与化疗药物或靶向治疗药物联合治疗的临床结果令人鼓舞。在临床前的小鼠模型和观 察性癌症患者队列中， 酪氨酸激酶抑制剂 （TKI） 与 PD-1/PD-L1 抑制剂的联合疗法优于单药治疗，但 仍有部分癌症患者对联合疗法的响应率较低。尽管潜在机制尚不明确，但有证据表明，TKI 可调控肠道微生 物群，这促使我们探究肠道微生物群与 TKI 之间的相互作用是否会影响免疫检查点阻断 （ICB） 疗法的治 疗效果。 近日，中国药科大学 王广基 院士、 单云龙 副研究员、 周芳 研究员及南京中医药大学 陆茵 教授作为共同 通讯作者， 在 Cell 子刊 Cell Host & Microbe 上发表了题为： Microbiota-derived urocanic acid triggered b ...

纪要涉及的公司 Arcutis Biotherapeutics (ARQT) 是一家成立超九年的新兴成长型公司，拥有五种获批适应症，产品为高效外用 PDE4 抑制剂，用于治疗斑块状银屑病、脂溢性皮炎和特应性皮炎等 [3]。 纪要提到的核心观点和论据 1. **产品增长驱动因素** - **标签扩展**：如近期获批头皮和身体银屑病泡沫剂型，10 月还有新获批，且已启动 3 - 24 个月特应性皮炎患者试验 [6]。 - **扩大覆盖范围**：商业覆盖良好，正快速拓展 Medicaid 人群，超半数 Medicaid 人群可单步或更好方式获取 XEREVE；虽 Medicare 覆盖因通胀削减法案受阻，但仍有望成功；去年与合作伙伴签约拓展儿科初级保健市场 [7][8]。 - **从外用类固醇转向先进非类固醇药物**：去年皮肤科医生开具外用类固醇处方量是品牌非类固醇药物的 16 倍，转换趋势正加速，增长空间大 [9]。 2. **市场演变与产品优势** - **市场演变**：2021 年前，除类固醇外，银屑病和特应性皮炎治疗药物效果不佳或耐受性差；2021 年后，三种先进外用疗法出现，促使皮肤科医生重新思考外用类固醇使用，推动先进外用疗法进入治疗范式 [11][12][13]。 - **产品优势**：产品疗效与高效类固醇相当，但可长期安全使用，解决了皮肤科医生和患者长期面临的疗效与安全权衡问题 [4]。 3. **不同剂型关系与市场表现** - **剂型差异与用途**：乳膏和泡沫剂型用于不同情况，泡沫剂型用于治疗头皮等多毛部位疾病，也可用于身体，简化患者管理 [16][17]。 - **市场表现**：初始银屑病乳膏上市起步慢，后增长良好；脂溢性皮炎泡沫剂型上市远超预期；特应性皮炎表现符合预期；头皮适应症刚上市，预计良好 [18][20]。 4. **未来增长机会** - **市场增长**：整体外用市场不增长，但品牌非类固醇市场去年同比增长约 50%，预计持续增长 [22]。 - **覆盖范围拓展**：继续扩大政府部门覆盖，尤其是 Medicaid 和 Medicare [23]。 - **标签扩展**：有多个标签扩展计划，还在评估 XEREVE 治疗其他疾病的可能性，有望像 Humira 或 DUPIXENT 一样扩大标签 [23][24][25]。 5. **关键获批与市场意义** - **10 月 PDUFA 日期**：将乳膏用于 2 - 5 岁特应性皮炎患者获批，该年龄段患者数量多，发病高峰在 1 - 6 岁，满足未满足需求，对业务有积极影响 [26][27]。 - **3 - 24 个月试验**：启动该年龄段特应性皮炎患者试验，本身有价值，获批后对业务有积极影响 [27]。 6. **剂型相互作用** - **患者选择**：稳定使用乳膏患者不太可能换用泡沫剂型；有头皮银屑病患者可能加用泡沫剂型；无头皮银屑病患者，剂型选择取决于患者和医生 [31]。 - **公司态度**：不同剂型成本和盈利能力相同，只要 XEREVE 整体增长即可 [33]。 7. **合作与市场覆盖** - **合作原因与结构**：与 Kawa 合作进行商业化，因组建初级保健销售团队成本高，合作可利用其现有团队；公司记录所有销售，按销售百分比支付佣金 [34][36]。 - **市场覆盖现状与机会**：商业市场 80% 人群可获取 XEREVE，剩余 20% 经济吸引力低；增长机会在 Medicaid 和 Medicare 覆盖扩展 [44][45]。 8. **知识产权与诉讼** - **诉讼情况**：与 Patagus 诉讼暂停，保留 17 个月 Hatch Waxman 延期，若诉讼重启有足够时间起诉专利 [54][55]。 - **专利保护**：对知识产权有信心，乳膏专利至少到 2037 年，泡沫剂型专利到 2041 年 2 月 19 日，将积极维护知识产权 [55]。 9. **产品管线** - **ARQ255**：是外用 JAK 抑制剂，采用专利技术通过毛囊将药物送达毛囊底部，解决脱发症治疗中药物递送问题；已完成 I 期研究，等待结果，预计年中出数据，下一步进行传统 II 期剂量探索研究 [56][57][59]。 - **ARQ234**：是系统性新型免疫检查点激动剂，用于治疗自身免疫性疾病；收购相关公司后进行开发，预计今年晚些时候开启 IND 并进入临床 [60][62]。 10. **财务状况与展望** - **现金状况**：3 月现金约 2 亿美元，有 1 亿美元债务，可在 2026 年年中前再提取 1 亿美元；预计 2026 年实现现金流收支平衡，该指引包括管线项目启动 [64][66][67]。 - **长期愿景**：成为皮肤科领先公司，通过重振管线、继续发展 XEREVE 创造资源支持发展 [68][70]。 11. **投资亮点** - **股票价值**：股票被低估，交易价格为当前年收入的 5 倍；是有收入的生物技术公司，即将实现收支平衡，无需再融资；知识产权有很长有效期，增长杠杆多，管线有巨大上行空间 [80]。 其他重要但是可能被忽略的内容 1. **治疗指南情况**：AAD 治疗指南过时，未提及新疗法，皮肤科医生不依赖该指南，但支付方以此为不覆盖药物借口；预计未来更新，对保险公司有积极影响，但对医生处方影响不大 [39][40][41]。 2. **海外市场情况**：在加拿大有业务，乳膏和泡沫剂型上市且表现良好；将日本权利授权给 Sato，中国和部分亚洲地区权利授权给 Huadong；因欧洲报销困难和 MFN 定价风险，短期内不考虑欧洲市场 [49][50]。 3. **产品与系统疗法关系**：目前 PDE4 抑制无快速抗药反应；银屑病和特应性皮炎重症患者可能使用系统疗法，但系统疗法非治愈性，XEREVE 可作为辅助治疗，长期研究显示疗效增加、患者依从性好 [74][75][79]。

报告公司投资评级 - 首次覆盖给予“买入”评级，基于NPV和DCF法测算目标市值为58亿港元（汇率0.92），对应目标价为8.57港元 [3][95] 报告的核心观点 - 塞利尼索已商业化，随适应症扩增和上市地区增加，为公司提供稳定现金流支撑 [2] - 临床管线中，ATG - 022是有差异化竞争优势的CLDN18.2 ADC，CD73小分子抑制剂ATG - 037在免疫检查点抑制剂耐药肿瘤中疗效积极 [2] - 早研管线里，第二代TCE平台安全性更高、疗效更强，首款产品25H2递交IND [2] 根据相关目录分别总结 公司介绍：专注于肿瘤学及免疫学的创新先锋 - 德琪医药2016年成立，2020年港股上市，研发管线含多种药物形式，有1款商业化产品、5款临床管线和多个临床前项目 [6][8] - 首款商业化产品塞利尼索在多个亚太国家和地区获批上市并纳入医保 [8][9] - 2024年营业收入0.92亿元，同比增长36.7%，主要因塞利尼索纳入医保后销量大增 [8][23] - 高管团队经验丰富，创始人梅建明博士有超25年全球肿瘤疗法临床研发经验 [12] - 大股东梅建明博士截止2024年12月31日持股25.89% [14] - 2024年经调整年亏损大幅收窄，研发投入优化，现金储备可支持未来3年运营 [23] ATG - 022：差异化竞争的CLDN18.2 ADC - 中国年新发胃癌36万例，CLDN18.2是胃癌精准治疗潜力靶点，约三分之二患者为CLDN18.2中低表达 [3][26] - 全球仅佐妥昔单抗获批上市，多款产品处于临床阶段，德琪医药的ATG - 022处于临床2期 [32] - ATG - 022是自主研发的靶向CLDN18.2的ADC，在不同CLDN18.2表达水平胃癌患者中均有效，安全性良好 [34][39] - 与默沙东达成全球临床合作，获FDA两项孤儿药资格认定 [36] - 销售峰值（经成功率调整）预计为12亿元 [42] ATG - 037：全球领先的CD73小分子抑制剂，免疫耐药潜力品种 - CD73是腺苷生成限速酶，在肿瘤微环境中作用重要，ATG - 037是全球进度领先的小分子抑制剂 [48][51] - 正在进行I/II期临床，适应症为黑色素瘤和非小细胞肺癌，联合帕博利珠单抗对CPI耐药患者疗效积极 [51] - CPI耐药黑色素瘤未满足需求大，ATG - 037联合治疗免疫耐药黑色素瘤亚组ORR为36.4% [53][58] - 销售峰值（经成功率调整）预计为5亿元 [59] 第二代TCE平台：有望实现安全性和疗效显著提升 - CD3双抗在肿瘤和自免领域潜力逐步被证实，海外药企加大投入 [65] - 公司AnTenGager平台采用空间位阻遮蔽技术，有更高安全性和更强疗效 [66] - 具有二价结合疾病相关抗原、自主研发CD3抗体序列、空间位阻遮蔽效应技术等特点 [68] - ATG - 201（CD19xCD3）进度领先，计划2025年下半年递交自免适应症IND申请 [75] 塞利尼索：首款商业化产品，提供稳定的现金流支撑 - 塞利尼索是全球首款获批上市的XPO1抑制剂，已在10个亚太地区市场获批，中国有2项适应症获批并纳入医保，1项处于NDA阶段 [79] - 2024年销售收入0.92亿元，同比增长37%，主要因中国内地收入增长 [80][82] - 联合芦可替尼治疗骨髓纤维化的3期临床预计2025H2数据读出，临床1期数据显示疗效和安全性良好 [83][85] - 销售峰值（经成功率调整）预计为8亿元 [86] 盈利预测及估值 - NPV法测算目标市值为42亿元，PE倍数为20倍，WACC为10% [92] - DCF模型测算目标市值为65亿元，WACC为10%，永续增长率为1% [95] - 取NPV和DCF法平均数，测算目标市值为58亿港元（汇率0.92），对应目标价为8.57港元 [95] - 给出2025 - 2027年公司财务预测，包括营业收入、归母净利润等指标 [100][104] - 2025年公司有多个核心催化剂，如ATG - 037数据读出、塞利尼索获批上市等 [97]

代谢重编程 （ Metabolic Reprogramming） 是 肿瘤进展 的标志性特征之一 ， 深入 理解 代谢重编程与 恶性 表型 之间的 内在联系 ，对于开发 更 具靶向性和 持久疗效 的抗肿瘤策略具有重要意义。 然而 ，目前 关于 代谢重编程如何 驱动 免疫逃逸和 治疗抵抗中 的系统 机制 与直接证据仍较为匮乏 。 2025 年 6 月 2 日，中山大学 邝栋明 教授、 陈东萍 副教授团队在 Cell 子刊 Immunity 上 发表了 题为： Efflux of N1-acetylspermidine from hepatoma fosters macrophage-mediated immune suppression to dampen immunotherapeutic efficacy 的研究论文 。 该研究 基于 多队列肝癌样本 ，整合 代谢组学 、 转录组学测序和单细胞测序 等多组学数据，并结合 体内外 功能 实验， 系统 阐明了 肿瘤细胞通过代谢重编程 产生并 主动 外排 N1-乙酰亚精胺 （ N1-acetylspermidine ， N1-Ac-Spd） ， 诱导 免疫抑制性的 ...

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 卡介苗 （BCG） ，是一种由减毒 牛分枝杆菌悬浮液制成的活菌疫苗，被用于预防 肺结核 。此外，它还具有增强巨噬细胞活性及其杀灭肿瘤细胞的能力，活化 T 淋巴细胞，增强机体细胞免疫的功能，因此，还作为治疗 膀胱癌 的免疫疗法。 当通过静脉注射给药时，卡介苗会重新编程骨髓中的造血干细胞/祖细胞 （HSPC） ，从而对感染产生异源性保护作用。但目前尚不清楚膀胱内给药卡介苗的抗肿 瘤作用是否与其对 HSPC 的重编程有关。 2025 年 5 月 29 日，威尔康奈尔医学院的研究人员在 Cell 子刊 Cancer Cell 上发表了题为： Microbial cancer immunotherapy reprograms hematopoiesis to enhance myeloid-driven anti-tumor immunity 的研究论文。 该研究表明，微生物癌症免疫疗法—— 卡介苗 ，通过重编程的造血干细胞/祖细胞 （HSPC） ，增强抗肿瘤免疫。 经卡介苗重编程的造血干细胞/祖细胞 （HSPC） 足以通过生成中性粒细胞、单核细胞和树突状细胞来增强抗肿瘤免疫，这 ...

核心观点 - 中国生物制药在2025年ASCO年会上公布了TQB2868联合安罗替尼与AG化疗一线治疗转移性胰腺导管腺癌(mPDAC)的II期临床研究初步数据 [1] - TQB2868联合方案在客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)和无进展生存期(PFS)方面显著优于AG化疗方案历史数据 [1] - 该方案有望成为免疫检查点抑制剂在胰腺癌的首个一线治疗方案 [2] 临床研究数据 - 研究名称：TQB2868-ALTN-II-01，评估TQB2868联合安罗替尼与AG化疗一线治疗mPDAC的有效性和安全性 [1] - 截至2025年1月，已入组40例IV期mPDAC患者，其中36例可评估 [1] - 客观缓解率(ORR)达63.9%，是AG化疗方案历史数据(23%-36%)的2-3倍 [1] - 疾病控制率(DCR)达100%，是AG化疗方案(62.3%)的1.6倍 [1] - 中位无进展生存期(PFS)尚未达到，6个月PFS率达86%，是AG化疗方案(43.2%)的2倍 [1] - 中位总生存期(OS)尚未达到，预期有望超过1年 [1] 安全性数据 - TQB2868联合方案安全耐受性良好，3级及以上不良反应发生率为52.5%，低于AG化疗方案的68.1%-77% [1] 后续进展 - 公司正在就TQB2868联合方案的注册III期临床试验与中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)进行沟通 [2] - 该方案有望为胰腺癌患者的总生存期和生活质量带来根本性改善 [2]

免疫检查点阻断疗法现状 - 抗PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫检查点阻断（ICB）疗法已彻底改变癌症治疗格局，全球上市十余种相关药物，覆盖70余种癌症[2] - 但多数癌症患者对ICB疗法无响应或快速产生耐药性，疗效取决于树突状细胞（DC）介导的抗原呈递和T细胞激活机制[2] STAT5与STAT3平衡机制发现 - 密歇根大学团队在Nature发表研究，证实STAT5与STAT3的平衡关系直接塑造树突状细胞功能及肿瘤免疫反应[3] - STAT3在肿瘤微环境（TME）中常被激活，抑制DC成熟并阻碍T细胞迁移，而STAT5在GM-CSF等刺激下发挥抗肿瘤免疫作用[7] - 单细胞RNA测序显示DC1中STAT5/STAT3通路与ICB疗法临床结局显著相关，STAT3敲除可激活DC1并增强T细胞免疫[8] PROTAC降解剂开发突破 - 研究团队开发靶向STAT3的PROTAC降解剂SD-36和SD-2301，其中SD-2301能高效降解STAT3并重编程DC转录网络[9] - 动物实验表明SD-2301单药对晚期肿瘤及ICB耐药肿瘤均有效且无毒性，通过恢复STAT5/STAT3平衡实现治疗敏感化[9] 研究价值与行业影响 - 首次揭示ICB疗法通过重塑DC内STAT5/STAT3动态平衡激活T细胞免疫，为联合疗法提供新靶点[10] - PROTAC降解剂技术开辟肿瘤免疫治疗新路径，尤其针对现有ICB疗法无响应患者群体具有转化潜力[3][9]