公司概况与核心项目 * 公司为Arvinas (NasdaqGS:ARVN) 专注于蛋白质降解技术(PROTAC)的开发和商业化 [1][3] * 公司最前沿的项目是vepdegestrant（ER降解剂） 其针对雌激素受体阳性（ER+）二线乳腺癌的新药申请（NDA）已获受理 PDUFA日期为6月6日 有望成为首个获批的PROTAC药物 [4] * 公司与辉瑞（Pfizer）合作 正在为vepdegestrant寻找第三方以进一步商业化和开发 该进程已于数月前启动 多家公司表现出兴趣 公司对投标方是否愿意进一步开发持开放态度 将选择最优报价 [6][7][8] * 公司管线中另有与诺华（Novartis）合作的AR降解剂 目前已开展三项二期研究 [4] * 公司拥有三款自研临床阶段药物 并计划在明年新增两款药物进入临床 [4][5] 核心产品管线进展与数据 ARV-102 (LRRK2降解剂，用于神经退行性疾病) * **靶点验证**：LRRK2靶点通过遗传学和生物学机制得到较好验证 15%的家族性帕金森病与G2019S突变相关 该突变也出现在约1%的特发性病例中 在帕金森病（PD）和进行性核上性麻痹（PSP）患者大脑中LRRK2水平升高 [9][10] * **差异化优势（与抑制剂相比）**：临床前数据显示其靶点参与度和通路参与度更高 在非人灵长类模型中能有效渗透至大脑深部区域（如纹状体、皮层、小脑）并降解LRRK2 [13][14] * **临床数据**：在健康志愿者研究中 该降解剂可实现显著的大脑渗透 在脑脊液（CSF）中实现75%的LRRK2降解 并下调与帕金森病进展相关的生物标志物（如CD68 GPNMB）[14][15][16] * **临床路径与目标**：目标是使大脑LRRK2水平恢复至生理水平 50%的降解即可能有效 目前正在帕金森病患者中进行多剂量队列研究 预计明年第一季度报告结果 计划明年启动PSP患者的1b期研究 并可能随后启动注册质量的二期研究 [17][19][22][24][25] * **竞争格局**：关注竞争对手百健（Biogen）的LUMA研究（LRRK2抑制剂） 该研究将于明年上半年公布结果 其结果（成功或失败）可能影响公司的患者选择策略 [11][27] ARV-393 (BCL6降解剂，用于淋巴瘤) * **靶点验证**：BCL6是血液癌症领域一个长期被认为有前景但难以成药的靶点 目前有一家竞争对手稍领先 已报告治疗30-50名患者并获得高缓解率 [28] * **临床进展与策略**：研究同时招募B细胞和T细胞淋巴瘤患者 已在B细胞恶性肿瘤和血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤（AITL）中观察到活性和缓解 AITL约占所有非霍金奇淋巴瘤（NHL）的3% 单药疗法可能存在加速批准路径 [28][29][30] * **未来计划**：计划明年初启动与glofitamab（双特异性抗体）的联合用药研究 瞄准二线及三线大B细胞淋巴瘤 临床前显示与多种药物（如EZH2抑制剂 BTK抑制剂 BCL2抑制剂 抗CD20抗体）有联合潜力 [35] ARV-806 (KRAS G12D降解剂) * **差异化优势**：临床前数据显示其比竞争对手Revolution Medicines的抑制剂和Astellas的降解剂强25-40倍 降解剂机制可能克服KRAS抑制剂的主要耐药机制（KRAS过表达或扩增）[36][37] * **临床进展**：该降解剂对KRAS野生型无影响 目前处于剂量递增阶段 研究进展快于预期 数据将于明年公布 [38][39] * **未来管线**：公司实验室中另有一款泛KRAS降解剂 有长期计划将其推向临床 [40] 新公布项目与未来管线 * **SBMA靶点（脊髓延髓肌萎缩症）**：针对SBMA的AR降解剂 计划明年启动健康志愿者研究 可能通过肌肉活检展示靶向效应 旨在快速进入这一罕见病领域 [42][43] * **HPK1降解剂（免疫肿瘤学）**：临床前数据显示其具有强大的单药活性 可能与PD-1抑制剂联合产生协同效应 并能激活NK细胞和巨噬细胞 计划明年进入临床 [44] 重要但可能被忽略的细节 * 公司强调其开发计划具有“生物技术友好型”特点 意味着可能具有更快的开发路径和合理的试验规模 [5][24] * 对于ARV-102 公司正在帕金森病研究中观察治疗结束后LRRK2降解剂的持续效应 [20] * 对于ARV-393 公司指出其耐受性目前良好 但尚处于早期剂量递增阶段 [34] * PSP的注册研究可能需招募数百名患者 并可能是全球性的随机对照研究 [26]