行业技术前沿 - RNA靶向小分子药物正成为继蛋白质靶向药物之后的新前沿，为扩展治疗疾病的新靶点，尤其是针对“不可成药”蛋白相关基因提供了新策略 [2][5] - 该领域发展的一个关键长期制约因素是大多数疾病相关的RNA缺乏精确的三级结构信息，而传统计算方法依赖这些结构信息来预测相互作用 [2][5] 技术突破 - 清华大学与北京大学团队合作开发了名为SMRTnet的深度学习工具，成功实现了在不依赖RNA三级结构的情况下，精准预测小分子-RNA的相互作用 [2] - SMRTnet的创新之处在于整合了两种大语言模型、卷积神经网络和图注意力网络，通过多模态数据融合技术，仅使用RNA序列和二级结构信息进行预测 [5] - 研究团队从蛋白质数据库（PDB）中收集了1061个高质量三维结构，构建了包含8672个RNA片段与小分子相互作用的数据集，用于训练和测试模型 [7] 模型性能表现 - 在五折交叉验证中，SMRTnet的平均接收者操作特征曲线下面积（auROC）达到0.830-0.844，显著优于其他工具 [9] - 在诱饵评估任务中，SMRTnet的平均排名高达92.6%，远超过四种分子对接工具（27.3%-46.6%）和两种深度学习工具（16.0%-23.8%） [9] - 消融研究显示，RNA序列和结构信息对模型性能最为关键，而多模态数据融合模块也有助于实现高性能预测 [9] - 当使用预测的二级结构而非实验得出的结构时，模型性能有所下降，凸显了实验确定的RNA二级结构对获得高预测精度至关重要 [10] 应用与验证成果 - SMRTnet不仅能预测结合能力，还能通过Grad-CAM算法识别RNA上的小分子结合位点，其结合位点预测的平均auROC达到0.695-0.793 [12][13] - 研究团队将SMRTnet应用于十种疾病相关的RNA靶点，在一个包含7350种天然产物和代谢物化合物的库中进行筛选 [13] - 在190个预测的小分子-RNA相互作用中，40个被实验验证为结合分子，验证率平均达到21.1% [13] - 大多数验证的结合表现出微摩尔级的亲和力，有六个相互作用甚至表现出纳摩尔级的亲和力，显示出发现高亲和力结合剂的潜力 [14] 具体靶点验证案例 - 研究团队重点关注了癌症标志基因MYC的内部核糖体进入位点（IRES） [16] - 针对MYC IRES的大规模实验验证显示，SMRTnet预测的结合分数与实验验证率存在明显正相关，结合分数在0.9-1.0范围内的预测验证率高达28.6% [16] - 在鉴定的15种MYC IRES结合剂中，重点关注了盐酸伊立替康三水合物（IHT） [17] - SMRTnet将IHT的结合位点精确定位在MYC IRES的内部环（5'UUCG/3'ACCC）上，通过设计20种变体验证了预测的可靠性 [19] - 功能实验中，IHT在HeLa细胞中使MYC mRNA水平降低56.9%，MYC蛋白水平降低71.6% [19] - 在三种依赖MYC的癌细胞系（HeLa、Jurkat和Raji）中，IHT使细胞增殖减少了19.6%-48.4%，细胞凋亡增加了56.6%-124.2% [19] 行业影响与展望 - SMRTnet代表了小分子-RNA相互作用预测的重要进展，通过克服传统方法的局限性，扩展了疾病相关RNA靶点的范围 [21] - 随着化学-RNA相互作用组学、转录组学和功能筛选等多组学数据的积累，AI方法将能同时预测结合相互作用和下游生物学效应，从而加速RNA靶向治疗药物的开发 [21] - 该研究揭示了AI方法在RNA靶向小分子治疗药物开发中的巨大潜力，随着更多高质量数据的积累和算法的优化，AI驱动的RNA靶向药物开发有望在未来几年取得更多突破性进展 [21]