文章核心观点 Fulcrum Therapeutics公司公布了其在研口服药物pociredir针对镰状细胞病（SCD）的1b期PIONEER试验中20 mg剂量组的积极初步数据 数据显示了清晰的剂量反应、具有临床意义的胎儿血红蛋白（HbF）诱导、溶血和贫血标志物的改善以及血管闭塞危象（VOC）减少的积极趋势 同时药物继续表现出良好的耐受性 [1][2][4] 试验设计与数据概览 - PIONEER是一项1b期开放标签剂量递增临床试验 评估每日一次口服HbF诱导剂pociredir在成人重症SCD患者中的安全性和有效性 [3] - 20 mg剂量组包括12名成人重症SCD患者 截至2025年11月11日数据截止 所有12名患者均完成了第6周访视 其中6名患者（50%）完成了第12周访视 [3] - 所有12名患者预计将完成完整的12周治疗期 公司计划在2026年第一季度报告更新结果 [3] 20 mg剂量组初步疗效数据 - **HbF诱导与剂量反应**：治疗6周时 20 mg组平均绝对HbF增加了9.9%（基线为7.1% 增至16.9%） 而12 mg组在第6周和第12周分别增加5.6%和8.6% [1][4] - **高应答率**：20 mg组12名患者中有7名（58%）在第6周时达到绝对HbF水平≥20% [1][4] - **倍数诱导**：截至数据截止 在达到第12周访视的6名患者中 20 mg组在第12周观察到平均HbF诱导倍数>3.75倍 而12 mg组为2.4倍 [1][4][5] - **临床意义**：根据公司2025年10月在ASCAT会议上展示的真实世界数据 HbF水平达到20%与约90%的患者每年经历零次VOC相关 [4] 药效学与生物标志物改善 - **全细胞诱导**：含HbF的红细胞（F细胞）比例从基线平均31%增加到第6周的58%（n=9） 表明向全细胞HbF诱导的早期进展 [10] - **溶血标志物改善（第6周）**： - 间接胆红素下降37%（12 mg组第12周下降37%） - 乳酸脱氢酶下降37%（12 mg组第12周下降28%） - 红细胞分布宽度下降22%（12 mg组第12周下降27%） [10] - **红细胞生成与贫血改善**： - 网织红细胞计数下降33%（12 mg组第12周下降31%） 表明骨髓功能更健康 - 平均血红蛋白在第6周增加0.8 g/dL（从基线7.3 g/dL增至8.1 g/dL） 12 mg组第12周增加0.9 g/dL [10] 临床结局趋势 - **VOC减少**：观察到相对于入组前6-12个月记录的VOC频率减少的趋势 截至数据截止 12名患者中有8名（67%）在治疗期间未报告VOC [10] 药物安全性概要 - Pociredir在20 mg剂量组中继续表现出良好的耐受性 截至2025年11月11日数据截止 未报告治疗相关的严重不良事件（SAE） 也无因治疗相关不良事件导致的停药 [1][10] - 截至数据截止 pociredir已在148名成人中给药 包括103名健康受试者和45名SCD患者 [10] 公司背景与药物机制 - Fulcrum Therapeutics是一家临床阶段生物制药公司 专注于开发小分子药物以改善患有遗传定义罕见疾病患者的生活 [8] - 其主要临床项目pociredir是一种口服小分子胚胎外胚层发育（EED）抑制剂 通过抑制EED来下调关键胎儿珠蛋白抑制因子（如BCL11A） 从而增加HbF表达 [9] - Pociredir已获得美国FDA的快速通道资格和孤儿药认定 用于治疗SCD [11] 后续计划 - 公司将于2025年12月7日美国东部时间上午7点在奥兰多举办投资者活动 讨论PIONEER 1b期试验迄今的结果 活动将通过网络直播 [7]

财务数据和关键指标变化 - 2025年第一季度研发费用为1340万美元，2024年第一季度为1980万美元，减少640万美元，原因是停止losmapimod项目和赛诺菲合作的全球开发成本分摊报销，部分被Vesiridir的1b期PIONEER试验推进成本增加抵消 [10] - 2025年第一季度一般及行政费用为700万美元，2024年第一季度为1010万美元，减少310万美元，主要因2024年第三季度裁员导致员工薪酬成本降低 [11] - 2025年第一季度净亏损1770万美元，2024年第一季度净亏损2690万美元 [11] - 截至2025年第一季度末，现金、现金等价物和有价证券为2.266亿美元，2024年12月31日为2.41亿美元，减少1440万美元，主要因经营活动使用现金 [11] - 基于当前运营计划，现有现金、现金等价物和有价证券至少可支持到2027年的运营需求 [12] 各条业务线数据和关键指标变化 核心项目Coceridere - 用于治疗镰状细胞病的1b期PIONEER试验正在进行，已完成12毫克队列（队列三）的患者招募，共招募16名患者，计划在2025年第三季度初公布该队列结果 [4] - 患者主要来自美国，部分来自南非单一地点，研究开始时患者中位胎儿血红蛋白水平为7.7%，平均值为7.6%，目前无患者退出研究，每日口服药物方案的依从率超90% [5] - 数据监测委员会建议继续进行研究，并启动20毫克队列（队列四），目前正在筛选患者，计划在2025年底公布该队列数据 [5] 早期开发项目 - 公司继续推进潜在治疗遗传性再生障碍性贫血（如DBA、施瓦赫曼 - 戴蒙德综合征和范可尼贫血）的早期开发项目，计划在2025年第四季度提交DBA的研究性新药申请（IND） [8][9] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司认为诱导胎儿血红蛋白是治疗镰状细胞病的最佳策略，随着近期基因疗法获批和数据分析显示胎儿血红蛋白适度增加与疾病严重程度降低相关，该方法的证据不断增加 [6] - 公司认为Coceridere有潜力为镰状细胞病患者提供差异化治疗选择，期待今年提供重要临床数据以验证其潜在变革性治疗方法 [8] - 公司在即将于6月在米兰举行的欧洲血液学协会会议上有两篇摘要被接受进行海报展示，内容包括Coceridere的临床前靶点结合和基因表达可逆性数据，以及之前完成的一期健康志愿者研究的临床数据 [8] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司在2025年开局良好，期待通过PIONEER试验在今年发布两项重要数据 [13] 其他重要信息 - 公司欢迎Dae Gon加入管理团队，担任高级副总裁、战略和业务发展主管，他曾在Stifel担任股权研究分析师，负责覆盖公司 [3] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 能否详细说明PIONEER试验12毫克队列年中预计报告的数据量、16名患者的随访时长范围，以及除胎儿血红蛋白数据外是否会有溶血标志物数据 - 会提供血液计数、胆红素等血液学参数作为溶血指标；将有所有16名患者在研究治疗阶段（三个月治疗期）的数据，部分患者有治疗后四周的随访数据，但可能不是全部16名患者都有完整四周的随访数据 [16] 问题2: 观察到的给药情况能否提供患者实时接受的剂量数据，能否分享相关数据，能否提供给药时间的更多信息 - 通过AI工具AI Cure来监测患者用药依从率，患者需在该工具上登记，展示服药和吞咽过程，公司和研究点能及时收到报告，这是90%依从率的来源；患者可选择服药时间，应用程序会在该时间提醒；公司能确定患者是否按规定时间服药，但目前没有相关数据，也未讨论是否会在第三季度初分享数据时展示该信息 [18][19][21] 问题3: 患者基线胎儿血红蛋白水平比预期高，样本是否能代表目标治疗人群，Coceridere在基线胎儿血红蛋白水平较高的患者中是否同样有效或更有效 - 一般来说，病情更严重的患者基线胎儿血红蛋白水平往往较低，但此次样本量较小且基线水平有一定范围，无意外情况；目前没有理由认为基线胎儿血红蛋白水平本身决定对Coceridere的反应，从最初招募的16名患者来看，部分基线水平较低的患者对药物有较强的胎儿血红蛋白诱导反应，但需要更完整的数据集才能进一步评论 [28][29] 问题4: 从年中到第三季度初公布数据的时间调整，是临床试验执行的细节问题，还是为了获得更多潜在疾病改善终点的随访数据 - 主要是临床试验执行的原因，认为招募更多患者更好，到第三季度初将有所有16名患者的完整治疗数据，时间调整仍在年中范围内 [31][32] 问题5: 12周数据的理想结果是什么，关注哪些数据来判断药物是否有效 - 任何胎儿血红蛋白的增加对患者都有益，即使1%的增加也可使血管阻塞性危象（VOCs）减少4% - 8%；基于已获批治疗镰状细胞病的药物，VOC减少25% - 50%被认为对患者具有临床意义；随着队列患者数量增加，希望确认胎儿血红蛋白诱导的幅度，预计胎儿血红蛋白中个位数百分比的增加具有临床意义 [35][36][37] 问题6: 12毫克队列招募到16名患者且招募速度比预期快，原因是Voxeledor退出市场的影响，还是增加了研究点 - 是多种因素的综合结果，包括有合适的研究点，这些研究点倾向于治疗病情更严重的老年患者；Voxeledor不再可用，之前使用该药物的患者积极寻求其他治疗选择；以及围绕胎儿血红蛋白诱导的整体兴奋和动力，医生和患者对药物和试验感到兴奋，促进了招募 [42][43][44] 问题7: 是否有研究了解为何某些患者群体病情更严重，以及这些患者对其他疗法无反应的原因，在病情严重且难以治疗的患者群体中显示出的反应，如何帮助理解数据在更广泛患者群体中的转化 - 疾病严重程度与潜在遗传学和胎儿血红蛋白等多种因素有关，不同疗法的反应原因不同，公司在临床项目中会关注这些问题；从最初16名病情较轻的患者数据来看，胎儿血红蛋白反应令人鼓舞，即使在基线胎儿血红蛋白水平较高的情况下，小幅度增加也与益处相关，预计数据能在病情较轻的患者群体中转化 [47][48][49] 问题8: FDA的变化对Coceridere的更广泛开发有何影响，如终点选择、胎儿血红蛋白作为替代标志物以及整体开发时间表，如何看待与监管机构的当前情况；公司发现管道中的新型胎儿血红蛋白诱导剂，如何与其他机制（如WSD降解剂、DNMT1抑制剂等）区分以体现新颖性 - 在20毫克队列结束、1b期研究结束时，公司将与FDA进行一期结束互动，借此了解监管机构的想法；公司更广泛、无偏见地看待能够诱导胎儿血红蛋白的化合物，目前其他诱导剂处于临床早期阶段，公司将密切监测并寻找替代诱导方法 [55][56]