文章核心观点 - 研究发现m6A去甲基化酶FTO在系统性红斑狼疮患者的年龄相关B细胞中高表达，其表达水平与肾脏免疫损伤呈正相关[2][4][8] - 研究揭示了TLR7-FTO-ATP6V1G1信号通路在系统性红斑狼疮中代谢性地塑造年龄相关B细胞的新致病机制[9][10] - 该发现为系统性红斑狼疮提供了潜在的治疗靶点[4][10] 研究背景与意义 - 系统性红斑狼疮是一种相对常见的自身免疫疾病，其导致肾损伤的机制尚不明确[2][4] - 近年研究发现SLE患者中存在年龄相关B细胞的过度增殖并产生自身抗体，但ABC的扩增机制尚未完全明了[2] 关键研究发现 - 在狼疮性肾炎患者的肾组织中，B细胞呈绿色，FTO呈红色，ATP6V1G1呈白色，细胞核呈蓝色[8] - 在小鼠和人类B细胞中，FTO的过表达促进了ABC的扩增并加剧了狼疮易感小鼠的系统性红斑狼疮，而FTO的缺失则改善了由ABC驱动的自身免疫反应[9] - 激活TLR7-MyD88信号通路时，FTO的表达会上调，FTO通过m6A依赖的方式靶向ATP6V1G1，促进由TLR7驱动的ABC分化[9] 作用机制 - FTO缺乏通过降低ATP6V1G1介导的V-ATP酶活性而损害溶酶体自噬[10] - 受损线粒体的积累导致人类和小鼠B细胞的线粒体功能障碍，其特征为氧化磷酸化减少以及活性氧水平升高[10] - 这种功能障碍抑制了细胞增殖，并通过削弱细胞对IL-12的响应阻碍ABC的分化[10]