KRAS靶向治疗领域的新突破 - 文章核心观点：华东师范大学等研究团队在《Cancer Cell》上发表研究，报道了一种新型双态pan-KRAS抑制剂MCB-294及其衍生的降解剂MCB-36，该策略能同时靶向KRAS的活性与非活性状态，对多种KRAS突变体（包括G12D、G12C、G12V、G12S、Q61H）展现出广谱抗肿瘤活性，并能克服现有KRAS G12C抑制剂的耐药性，重塑肿瘤免疫微环境，为KRAS驱动的肿瘤治疗提供了新方向 [4][5][6][7][9] KRAS的生物学特性与治疗挑战 - KRAS是一种在活性（GTP结合）与非活性（GDP结合）状态间循环的GTP酶，其基因突变是胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌等恶性肿瘤中最常见的突变之一 [3] - 热点突变主要发生在第12、13和61号密码子，其中G12位点最常见，G12D是主要突变体，其次是G12V和G12C [3] - 这些突变导致GTP结合的KRAS持续激活，驱动肿瘤发生，目前仅有少数靶向KRAS G12C的抑制剂获批，更多患者难以受益，且现有疗法易产生耐药性 [3] 新型pan-KRAS抑制剂MCB-294的特性 - MCB-294是一种强效的双态pan-KRAS抑制剂，能同时与KRAS的活性（GTP结合）和非活性（GDP结合）状态结合 [4][5] - 其通过水介导的氢键网络与开关-II装配槽结合，并选择性抑制KRAS而非NRAS和HRAS [5] - 它能有效抑制致癌KRAS信号转导，抑制KRAS依赖性癌细胞和患者来源类器官的生长，并在多个临床前模型中减缓肿瘤进展 [5] - 其活性优于处于非活性状态的选择性pan-KRAS抑制剂Bl-2865以及KRAS G12D抑制剂MRTX1133 [5] 新型pan-KRAS降解剂MCB-36的特性 - 研究团队以MCB-294为基础，进一步开发了招募VHL的pan-KRAS降解剂MCB-36，能够诱导KRAS持续降解 [5] 临床前研究的抗肿瘤效果 - MCB-294和MCB-36在多种KRAS突变型肿瘤细胞系、类器官及动物模型中均展现出显著的抗肿瘤活性，覆盖的突变类型包括G12D、G12C、G12V、G12S以及Q61H [6] - 两者均能有效抑制对KRAS G12C抑制剂耐药的癌细胞 [6][7] - 两者具备重塑肿瘤免疫微环境、增强抗肿瘤免疫反应的作用 [4][7]