研究核心发现 - 苏州大学吴华教授团队在《Nature Metabolism》发表研究，揭示了KRAS突变型结直肠癌免疫逃逸的新机制：肿瘤微环境中的乳酸通过对CD8+ T细胞表面的CD44蛋白进行乳酸化修饰，直接损害T细胞功能，抑制抗肿瘤免疫[3] - 该研究指出，针对TRIP6–ENO2–CD44乳酸化信号轴的靶向治疗，可能是克服免疫治疗耐药性的有前景的新策略[3][8] 分子机制详解 - 在KRAS突变型结直肠癌细胞中，ERK1/ERK2介导的TRIP6蛋白磷酸化，破坏了其与KDM1A的结合，从而解除了对ENO2酶表达的抑制，增强了糖酵解和乳酸生成[6] - 细胞外乳酸水平升高，会促进CD8+ T细胞上CD44发生乳酸化修饰，损害了其与透明质酸的结合及AKT信号转导，最终导致T细胞抗肿瘤功能被抑制[6] 潜在治疗策略 - 研究团队开发了一种特异性阻断多肽mPT6，在临床前模型中，mPT6通过阻断TRIP6磷酸化，恢复了T细胞功能，并提高了PD-1免疫治疗的效果[6] - 同期评论文章指出，KRAS突变塑造了免疫抑制性肿瘤微环境，而此项研究揭示了该环境中由TRIP6磷酸化诱导的糖酵解通过CD44乳酸化阻碍CD8+ T细胞功能的具体路径[8]

KRAS靶向治疗领域的新突破 - 文章核心观点：华东师范大学等研究团队在《Cancer Cell》上发表研究，报道了一种新型双态pan-KRAS抑制剂MCB-294及其衍生的降解剂MCB-36，该策略能同时靶向KRAS的活性与非活性状态，对多种KRAS突变体（包括G12D、G12C、G12V、G12S、Q61H）展现出广谱抗肿瘤活性，并能克服现有KRAS G12C抑制剂的耐药性，重塑肿瘤免疫微环境，为KRAS驱动的肿瘤治疗提供了新方向 [4][5][6][7][9] KRAS的生物学特性与治疗挑战 - KRAS是一种在活性（GTP结合）与非活性（GDP结合）状态间循环的GTP酶，其基因突变是胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌等恶性肿瘤中最常见的突变之一 [3] - 热点突变主要发生在第12、13和61号密码子，其中G12位点最常见，G12D是主要突变体，其次是G12V和G12C [3] - 这些突变导致GTP结合的KRAS持续激活，驱动肿瘤发生，目前仅有少数靶向KRAS G12C的抑制剂获批，更多患者难以受益，且现有疗法易产生耐药性 [3] 新型pan-KRAS抑制剂MCB-294的特性 - MCB-294是一种强效的双态pan-KRAS抑制剂，能同时与KRAS的活性（GTP结合）和非活性（GDP结合）状态结合 [4][5] - 其通过水介导的氢键网络与开关-II装配槽结合，并选择性抑制KRAS而非NRAS和HRAS [5] - 它能有效抑制致癌KRAS信号转导，抑制KRAS依赖性癌细胞和患者来源类器官的生长，并在多个临床前模型中减缓肿瘤进展 [5] - 其活性优于处于非活性状态的选择性pan-KRAS抑制剂Bl-2865以及KRAS G12D抑制剂MRTX1133 [5] 新型pan-KRAS降解剂MCB-36的特性 - 研究团队以MCB-294为基础，进一步开发了招募VHL的pan-KRAS降解剂MCB-36，能够诱导KRAS持续降解 [5] 临床前研究的抗肿瘤效果 - MCB-294和MCB-36在多种KRAS突变型肿瘤细胞系、类器官及动物模型中均展现出显著的抗肿瘤活性，覆盖的突变类型包括G12D、G12C、G12V、G12S以及Q61H [6] - 两者均能有效抑制对KRAS G12C抑制剂耐药的癌细胞 [6][7] - 两者具备重塑肿瘤免疫微环境、增强抗肿瘤免疫反应的作用 [4][7]