文章核心观点 - 纪念斯隆·凯特林癌症中心的研究团队在《Cell》上发表研究，确立uPAR为一种广泛适用的CAR-T细胞治疗新靶点，该靶点能克服CAR-T疗法在实体瘤治疗中的主要障碍，通过同时靶向恶性肿瘤细胞及其支持性基质生态系统，诱导多种实体瘤的持续消退，并可能将应用扩展至纤维化及退行性疾病[2][12] CAR-T疗法当前格局与挑战 - CAR-T细胞疗法已彻底改变血液系统恶性肿瘤（如难治性白血病及淋巴瘤）的治疗方式，并成功应用于自身免疫疾病，展示了其在肿瘤学之外的广泛潜力[4] - 然而，CAR-T在占据癌症绝大多数的实体瘤中疗效有限，主要受限于实体瘤的抗原表达异质性以及免疫抑制、纤维化的肿瘤微环境，当前策略依赖的谱系限制性靶点（如CD19、FOLR1或PSMA）无法解决推动疾病进展和耐药性的侵袭性肿瘤状态[4] uPAR作为新型靶点的生物学特性与潜力 - uPAR（尿激酶型纤溶酶原激活物受体）在大多数正常组织中表达量极低，但在恶性肿瘤和纤维化环境中持续上调，其高水平表达与不良临床预后相关，它标记并强化了嵌入纤维化和免疫抑制微环境中的侵袭性、难治性疾病状态[5] - uPAR在富含TP53和RAS通路突变的实体瘤中广泛表达，这些肿瘤呈现出一种由具有衰老特征的uPAR阳性基质细胞支持的祖细胞样状态，因此uPAR不仅标记恶性肿瘤，还标记了支持癌症的更广泛的生态系统[9] - 研究团队早在2020年于《Nature》发表论文，开发了靶向uPAR的CAR-T细胞，能够选择性清除衰老细胞并逆转肝脏纤维化，且长期存在也具有良好的耐受性[6] uPAR靶向CAR-T疗法的临床前研究结果 - uPAR靶向的CAR-T细胞在多种癌症模型（如肺癌、胰腺癌、卵巢癌等）中表现出强大活性，诱导肿瘤的持续消退，并能根除全身性转移[9] - 该疗法能够同时消除恶性细胞以及维持免疫排斥和治疗抵抗的病理间质区，即在实现肿瘤杀伤的同时，摧毁了维持肿瘤的生态系统[9] - 在重建了人源免疫系统的小鼠体内，uPAR靶向的CAR-T细胞实现了强大的抗肿瘤活性，且未造成持续的骨髓抑制[10] - 衰老诱导疗法（例如常规化疗）可协同提高uPAR表达水平，从而增加抗原密度，进而增强uPAR靶向CAR-T细胞的抗肿瘤效果[9][13] 研究的广泛意义与未来方向 - 该研究为下一代CAR-T细胞疗法提供了框架，这种疗法超越了细胞谱系，摧毁了维持肿瘤的生态系统，并可能扩展到肿瘤之外，应用于纤维化及退行性疾病的治疗[12] - 除了CAR-T细胞疗法，uPAR还可能作为抗体偶联药物（ADC）、抗体递送放射疗法以及CAR-NK细胞疗法的潜在靶点[12]