撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 慢性肾病 （CKD） 已成为全球性的健康危机，其患病率不断上升，并对患者的生活质量和死亡率产生深远影响。在 CKD 的诸多严重并发症中，与 心血管疾病 （CVD） 的关联尤为突出，CVD 导致的死亡占 CKD 患者死亡总数的一半以上，心力衰竭 （HF） 更是其中导致死亡的主要因素。 尽管在理解 CKD 肾功能障碍的病理生理学方面取得了重大进展，但 CKD 患者的心血管并发症发病率的上升凸显了我们知识上的重大空白，尤其是关于肾功能障 碍与心脏疾病之间关联机制的认识不足。这些空白突显了迫切需要新的预测性生物标志物和更有效的治疗靶点来减轻这些并发症。 心力衰竭 （HF） 在 慢性肾病 （CKD） 患者中极为常见，并与肠道微生物群的变化有关，但其潜在机制目前尚不清楚，这给诊断和治疗带来了困难。 2025 年 9 月 16 日，南方医科大学周宏伟、李壮团队联合哈尔滨医科大学第一附属医院李悦团队，在 Cell 子刊 Cell Host & Microbe 上发表了题为： Gut Microbiota-Derived Indole Sulfate Promotes Heart Fai ...

心力衰竭病理机制新发现 - 研究发现此前仅被认为起结构支持作用的成纤维细胞深度参与心力衰竭的恶化过程 [1] - 研究团队利用心衰模型实验鼠找到了在心衰时会被激活的特定的成纤维细胞群 [1] - 在该特定成纤维细胞群中调节细胞生长和分裂的转录因子c-MYC表达明显较高 [1] 关键致病通路与实验验证 - 转录因子c-MYC会诱导趋化因子CXCL1的分泌作用于心肌细胞中的趋化因子受体CXCR2直接导致心肌细胞收缩功能下降 [1] - 实验验证抑制c-MYC表达可抑制实验鼠心脏功能恶化并提升其生存率强制令c-MYC表达则导致心脏功能显著下降 [1] - 使用阻碍CXCL1和CXCR2之间通路的药物能有效抑制心衰导致的心脏功能下降 [1] 研究成果的潜在应用与意义 - 分析来自心衰患者的心脏组织得到了与实验鼠研究相同的结论表明研究成果可能应用于人类心衰患者 [2] - 此项研究首次证实成纤维细胞直接参与心衰发展向确立以非心肌细胞为标靶的新治疗策略迈进一大步 [2] - 目前重度心衰的治疗方法仍十分有限学界传统认为心衰原因主要是心肌细胞受损 [2]

研究核心发现 - 日本筑波大学研究揭示三阴性乳腺癌肿瘤细胞中调控免疫和癌症转移的核心分子通路[1] - 跨膜糖蛋白"非转移性黑色素瘤糖蛋白B"在三阴性乳腺癌肿瘤细胞中表达水平明显升高且分子修饰特点显著不同[1] - 该糖蛋白具有促进上游细胞分化为肿瘤相关巨噬细胞并增强其免疫抑制特性的作用[1] 作用机制 - 肿瘤相关巨噬细胞是存在于肿瘤微环境中的免疫抑制性细胞 帮助肿瘤细胞躲避免疫攻击并促进肿瘤生长[1] - 分化形成的肿瘤相关巨噬细胞能够诱导肿瘤发生"上皮-间充质"转化 增强肿瘤细胞浸润性和转移能力[1] - 该过程最终促使癌症向多脏器转移[1] 临床应用前景 - 以该通路为靶点有望开发新型免疫疗法和药物[2] - 可与现有免疫检查点阻断疗法形成联合治疗策略[2] - 为三阴性乳腺癌等预后不良癌症提供创新性治疗方案[1][2]

研究背景与目标 - 需要大量同一单细胞的基因组和转录组直接测序以解析乳腺癌上皮谱系及基因型-表型关系[2] 技术突破 - 开发高通量高基因组精度单细胞DNA和RNA多组学技术wellDR-seq 可同时分析数千单细胞的基因组和转录组[3][5] - 该技术首次实现高通量同时捕获单细胞全基因组和全转录组 适用于多种癌症及生物医学领域[3][9] 实验设计与规模 - 对12例雌激素受体阳性乳腺癌患者的33646个单细胞进行wellDR-seq技术分析[5] 核心研究发现 - 发现多个患者体内存在具有腔上皮激素反应性谱系的肿瘤祖先亚克隆 可能是乳腺癌起源细胞[5] - 56%的拷贝数变异片段与基因表达呈近乎线性相关性[9] - 在亚克隆水平鉴定出剂量敏感型基因和剂量不敏感型基因 包含多个乳腺癌相关基因[6][9] - 单基因水平存在广泛变异 与大片段染色体区域的线性相关性形成对比[6] 学术影响 - 研究成果发表于国际顶尖学术期刊Cell 第一作者已回国组建独立实验室[3][4]

研究核心发现 - 癌细胞通过劫持富含铁的成红细胞岛巨噬细胞获取铁元素 导致骨髓中缺乏生成健康红细胞所需的铁 使红细胞处于未成熟状态从而引发贫血 [3][5][8] - 癌细胞将窃取的铁用于自身 通过模拟红细胞来适应骨髓的低氧环境 在GATA1转录因子引导下产生血红蛋白 使肿瘤在缺氧环境中茁壮成长 [9][10] - 肿瘤形成恶性循环 利用骨骼铁循环系统滋养自身同时破坏身体制造新红细胞的能力 [12] 骨转移的临床意义 - 骨转移是癌症转移的常见部位 骨髓成为转移瘤生长的肥沃土壤 [2] - 死于乳腺癌和前列腺癌的患者中 有70%出现了骨转移 [7] - 转移性癌症是最致命的癌症类型之一 且无法治愈 [7] 研究方法与技术突破 - 研究使用先进的细胞标记和单细胞测序技术 以前所未有的细节绘制骨髓图谱 识别聚集在肿瘤细胞周围的特殊巨噬细胞群 [8] - 研究将注意力从癌症的"种子"转向其在转移器官部位生长的"土壤" 开辟了新的研究方向 [7] 潜在治疗方向 - 这些发现为开发减缓或阻止骨转移的同时缓解伴随骨转移出现的严重贫血的疗法开辟了新途径 [3][12] - 研究聚焦于转移性乳腺癌 但发现已拓展至其他主要癌症类型并具有广泛意义 [12]

研究背景与意义 - 染色体外DNA（ecDNA）通过扩增致癌基因驱动癌症进展 可提升致癌基因拷贝数 增强染色质可及性 协调增强子共扩增 并通过染色体相互作用调控转录[8] - ecDNA通过转运免疫抑制基因阻断T细胞浸润并加速肿瘤生长 存在于绝大多数癌症类型中 与肿瘤患者不良临床预后密切相关[8] 现有研究局限 - 现有ecDNA生物生成理论模型包括双链断裂诱导染色体片段环化 染色体碎裂导致修复过程中DNA重连接 以及双着丝粒染色体桥断裂引发的染色体间易位[8] - 现有模型无法解释特定基因片段向ecDNA的优先整合现象 未能阐明驱动DNA片段环化连接的细胞内酶学机制[8] 核心研究发现 - ecDNA生物发生依赖于YY1介导的DNA环化与Lig3催化的再连接过程 需要Lig3-YY1复合体通过PARylation修饰建立空间限域的细胞内酸性微环境[9] - Lig3 PARylation促进ecDNA生物发生 YY1介导DNA环化作为结构前提条件 ecDNA特异性定位于富含Lig3 PARylation的亚核区域[10] - Lig3-YY1复合物介导PARylation依赖的局部酸性微环境 对Z-DNA形成具有关键调控作用 可能通过促进融合-再连接过程驱动ecDNA生物发生[9][10] 临床价值与应用 - 该研究确立了PARP抑制剂（PARPi）作为癌症治疗中ecDNA靶向策略的特异性药物[9] - 研究通过多层感知器模型 人类癌细胞系的多层次成像策略及临床芯片验证揭示了ecDNA形成机制[9]

研究背景与核心发现 - 肿瘤抗原特异性CD8+T细胞在抗肿瘤免疫中起主要作用但全身分布情况不明确[3] - 宋尔卫院士团队提出效应免疫细胞布控（EICD）概念 指免疫细胞在淋巴结、外周血和肿瘤微环境中的启动、激活、循环、募集、浸润和生存过程[6] - CD103+CD8+T细胞在非淋巴组织屏障中数量是循环系统的2-3倍 与实体瘤良好临床预后相关[7] 机制研究 - 肿瘤引流淋巴结中CD103+CD8+T细胞丰度与乳腺癌肺转移无病生存期延长相关[8] - CD103+CD8+T细胞通过CCL25/CCR9信号转导被招募至肺部抑制肿瘤转移[8] - 肺泡巨噬细胞通过CCL25招募CD103+CD8+T细胞但通过IDO1触发T细胞死亡[9] - 肿瘤细胞外囊泡在不同转移阶段动态调控肺泡巨噬细胞极化[9] 治疗潜力 - 增强CD103+CD8+T细胞募集或阻断IDO1可遏制肿瘤肺转移[9] - 重建效应免疫细胞布控（EICD）在癌症治疗中具有潜在疗效[11]

研究核心发现 - 脂肪细胞来源的瘦素随年龄增长而减少，导致肿瘤浸润衰老CD8+ T细胞积累，削弱抗肿瘤效果[3] - 瘦素信号转导通过p38依赖途径防止CD8+ T细胞衰老[3][7] - 癌症患者血浆瘦素水平与肿瘤内CD8+ T细胞衰老程度呈负相关[3][7] - 较高体重指数（BMI）对应较高血浆瘦素水平和较低衰老CD8+ T细胞比例[3][7] 年龄与癌症发病机制 - 65岁以上患者占新诊断癌症患者的60%[5] - T细胞年龄依赖性功能丧失是老年人癌症发病率上升的关键因素[3][5] - 衰老导致T细胞线粒体功能缺陷及全身代谢改变[5] - 基因组不稳定、表观遗传改变和代谢功能障碍共同促成T细胞衰老[5] 瘦素作用机制 - 瘦素由脂肪组织产生，其水平与体脂储量正相关[6] - 年龄相关的系统性瘦素水平降低是CD8+ T细胞衰老的直接诱因[7] - 在结直肠癌、肺癌和肾癌患者中均观察到瘦素与T细胞衰老的负相关性[7] 潜在治疗策略 - 调控脂肪细胞代谢提高血浆瘦素水平可预防T细胞衰老[10] - 补充瘦素可能成为老年癌症患者的新型治疗手段[3][10]

研究背景与意义 - 癌症发展是多步骤过程，涉及癌细胞克服复制限制和逃避免疫系统破坏，同时非癌细胞被重编程以支持肿瘤生长[3] - 肿瘤发生器官的独特驻留细胞类型导致肿瘤微环境（TME）显著差异，影响分子亚型、侵袭能力和治疗反应[3] - 单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组学（ST）是探索肿瘤微环境多样性的强大工具[3] - 从泛癌角度探究TME成分动态变化和细胞间相互作用对阐明癌症发病机制至关重要[3] 研究数据与方法 - 研究集成公共数据集中36种癌症类型、746个样本的超过400万个单细胞数据，以及6种癌症类型62个样本的空间转录组学数据[4] - 数据涵盖癌旁正常组织、癌前病变组织、肿瘤组织和转移性肿瘤样本[5] - 建立系统描绘肿瘤微环境异质性的泛癌图谱TabulaTIME（http://wanglab-compbio.cn/TabulaTIME/）[5] - 对泛癌尺度TME内多个细胞谱系进行详细注释，分为杀伤型淋巴细胞、调控型淋巴细胞、B淋巴细胞、髓系细胞、成纤维细胞及内皮细胞六大主要谱系[5] 研究发现与成果 - 构建涵盖36种不同癌症类型的TME细胞综合图谱，定义六大主要细胞谱系和56种细胞亚型[7] - CTHRC1是细胞外基质相关癌症相关成纤维细胞（CAF）的标志物，在不同癌症类型中富集[9] - CTHRC1+ CAF位于恶性区域和正常区域之间的前沿，可能阻止免疫细胞浸润[9] - SLPI+ 巨噬细胞表现出促纤维化相关表型，并与CTHRC1+ CAF共定位形成独特空间生态型[9] - TabulaTIME可用于分析肿瘤生态型组成，并作为细胞类型注释的参考[9] 研究应用与价值 - 全面TME蓝图为理解肿瘤微环境复杂性、识别表型相关细胞类型提供宝贵路线图[7] - 研究为癌症治疗中靶向促纤维化生态型提供潜在治疗策略[9] - 识别在肿瘤发生和进展过程中起重要作用的细胞亚型，探讨其与预后的关系[5] - 对肿瘤特异细胞类型和多细胞互作进行深度分析[5]

研究背景与意义 - 结直肠癌是全球发病率第三的癌症 年发病人数近200万 仅次于肺癌和乳腺癌 [2] - 结直肠癌是全球死亡率第二的癌症 年死亡人数近100万 仅次于肺癌 [2] - 结直肠癌相关基因突变主要位于非编码区的顺式调控元件中 其机制此前尚不明确 [2] 研究方法与数据 - 研究团队利用533个结直肠组织样本的多组学数据 涵盖正常组织到早期腺瘤再到癌症的全过程 [5] - 建立了动态表观遗传图谱 鉴定出7492个差异顺式调控元件 这些元件与5490个靶基因相关联 [5] - 采用高通量CRISPR干扰筛选技术 识别出265个与结直肠癌细胞增殖相关的功能性CRE [5] 核心发现 - 发现功能突变体rs10871066与癌前病变和结直肠癌风险增加显著相关 [5] - 基于功能性CRE突变构建多基因风险评分模型 在476770名个体中有效预测结直肠癌及癌前病变 [5] - 从机制上揭示rs10871066通过FOXP1和TCF7L2介导的沉默子向增强子转换 远端上调KLF5激活致癌通路 [5] - rs10871066同时上调PIBF1 抑制自然杀伤细胞的细胞毒性功能 [5] 研究价值 - 构建了全面的动态表观基因组图谱 揭示结直肠癌发生发展的表观遗传调控机制 [5] - 开发了基于功能研究的多基因风险评分模型用于疾病风险预测 [5] - 研究成果于2025年8月25日发表在Nature子刊Nature Cancer上 [2]