研究背景与意义 - 恶性疟原虫是导致90%疟疾病例的病原体，在2023年造成近60万人死亡，其中大多数是撒哈拉以南非洲地区的幼儿[4] - 恶性疟原虫在雌性按蚊体内的发育阶段存在严重的研究瓶颈，约60%的关键阶段（中肠入侵→卵囊成熟）处于分子“黑箱”状态[8] - 恶性疟原虫在按蚊中肠内发育的初始阶段导致其群体数量锐减，死亡率高达95%以上，构成生命周期中最严苛的种群瓶颈期[5] 研究技术与方法 - 研究团队采用双通道单细胞RNA测序技术，在不同时间点对疟原虫和按蚊中肠细胞进行分析[2][8] - 该技术克服了恶性疟原虫在蚊媒宿主体内发育阶段载量极低（通常<50个/蚊）的技术壁垒[8] - 通过此技术首次系统描绘了疟原虫在雌性按蚊体内的发育转变及其与宿主组织的复杂相互作用图谱[2] 主要研究发现 - 揭示了疟原虫从中肠内具有运动能力的动合子向圆球形卵囊转变、卵囊生长及子孢子形成过程中的关键分子转变[9] - 鉴定出PfATP4和PfLRS这两个在卵囊生长过程中至关重要的离子转运与氨酰tRNA合成相关基因，抑制这些基因可完全阻断寄生虫在蚊体内的发育[9] - 首次通过条件性基因敲除证实疟原虫特异性转录因子PfSIP2是子孢子感染人类肝细胞的关键开关[9] - 发现疟原虫在穿越中肠上皮时倾向与肠道祖细胞相互作用，以其为定位信号完成转变[9] - 在晚期发育阶段，卵囊被周围的中肠肌肉纤维紧密包裹，这可能有助于其固定及维持中肠完整性[9] 应用前景与价值 - 该研究构建了首个疟原虫-蚊媒相互作用全景式分子图谱[11] - 为开发精准阻断疟疾传播的疫苗/药物提供了全新靶标，例如靶向PfSIP2、PfATP4和PfLRS[9][11] - 敲低PfSIP2会阻断子孢子对人类肝细胞的感染，证实了其作为传播阻断靶点的潜力[10]

研究核心发现 - 研究揭示了肿瘤相关巨噬细胞作为微环境中的乙酸供应源，通过增加肝癌细胞的乙酰辅酶A合成来促进肝癌转移[2] - 阐明了肝细胞癌细胞与肿瘤相关巨噬细胞之间存在“乳酸-脂质过氧化-乙酸”的全新代谢相互作用[2][4] 代谢相互作用机制 - 肝细胞癌细胞产生的乳酸会激活肿瘤相关巨噬细胞中的脂质过氧化-ALDH2通路，从而促进其产生并分泌乙酸[3] - 肝细胞癌细胞会摄取肿瘤相关巨噬细胞分泌的乙酸以支持其自身积累[3] - 抑制肿瘤相关巨噬细胞中的ALDH2或脂质过氧化可消除体外乙酸诱导的肝细胞癌细胞迁移[3] 动物模型验证 - 在小鼠原位肝细胞癌模型中，肿瘤相关巨噬细胞中ALDH2基因敲除会降低肝细胞癌细胞的乙酸水平以及肝细胞癌的肺转移[3] 潜在干预靶点 - 该发现为肝癌转移提供了潜在的微环境干预靶点[2]

研究核心发现 - JAK2 V617F突变是骨髓增殖性肿瘤中最常见的突变，存在于超过50%的原发性血小板增多症和90%以上的真性红细胞增多症患者中[3] - 研究揭示了JAK2 V617F单一突变引发两种不同疾病的内在分子机制，解决了长期未解的科学谜题[3][4] - 该研究入选了Journal of Experimental Medicine举办的基于学术期刊的医学继续教育项目[4] 疾病分子机制 - 在原发性血小板增多症患者中，JAK2 V617F主要以杂合突变形式存在，与正常JAK2形成异源二聚体，特异性激活STAT1–AhR–RUNX1信号轴，促使巨核-红系祖细胞向巨核细胞分化，导致血小板异常升高[6] - 在真性红细胞增多症患者中，多为纯合JAK2 V617F形成的同源二聚体，激活STAT5信号通路，导致巨核-红系祖细胞偏向红系分化[6] - 真性红细胞增多症患者的巨核-红系祖细胞虽以纯合突变为主，但仍存在少量杂合突变细胞，该现象解释了部分患者出现血小板升高的临床现象[6] 临床转化潜力 - 研究构建了人源化JAK2 V617F原发性血小板增多症小鼠模型，证实抑制AhR能有效阻遏血小板过度生成，且不影响红细胞、中性粒细胞等髓系细胞[6] - 多个关于AhR抑制剂的肿瘤免疫临床试验正在进行，为将其快速应用于原发性血小板增多症治疗奠定了基础[8] - 与现有疗法相比，靶向AhR展现出更好的特异性和安全性，对于需要终身管理的患者而言是一种更安全、可持续的治疗选择[8]

研究核心突破 - 英国剑桥大学科学家利用人类干细胞构建出三维胚胎样结构“类血细胞”，该结构具备自组织能力，能够模拟人类早期发育的多个关键阶段，包括血液干细胞的生成 [1] - “类血细胞”在实验室培养约两周后开始产生血液，成功模拟了人类胎儿的血液发育过程 [1] - 新模型重现了器官和血液系统最初形成阶段，在培养第2天自组织形成人体所有组织和器官发育的三大基础胚层，第8天出现跳动的心脏细胞，第13天观察到明显的红色血斑，证实了功能性血细胞的生成 [1] 模型科学细节 - 显微镜下观察到，这些结构在培养第2天就已自组织形成外胚层、中胚层和内胚层 [1] - 到第8天，模型中出现了跳动的心脏细胞，这些细胞在真实胚胎中将最终发育为心脏 [1] - 第13天，团队观察到明显的红色血斑，进一步证实了功能性血细胞的生成，并验证了这些造血干细胞能够分化为多种血细胞类型，包括关键的免疫细胞 [1] 研究意义与应用潜力 - 该模型精确复现了人类胚胎中造血系统的启动过程，揭示了血细胞在胚胎生长中自然形成的机制 [2] - 模型为药物筛选、早期血液与免疫系统发育研究，以及血液疾病的建模提供了强有力的工具 [2] - 在实验室中生产人类血细胞的能力标志着再生医学迈出关键一步，未来有望利用患者自身细胞制造基因完全匹配的血液细胞，避免免疫排斥，在个性化医疗中展现巨大潜力 [2] 独特科学价值 - 由于人类胚胎在第4周到第5周时已植入母体子宫，此阶段发育过程无法直接观察，干细胞衍生的胚胎模型成为研究这一“黑箱”时期的重要手段 [1] - 类血细胞捕捉到了人类发育过程中的“第二波”造血事件，该阶段能够产生包括T细胞在内的适应性淋巴细胞，为研究健康与癌变状态下的血液发育开辟新路径 [2]

研究核心观点 - 肠道微生物群可预测局部晚期肺癌患者接受同步放化疗联合巩固免疫检查点抑制剂治疗的效果以及放化疗的肺毒性[2][3] - 与单纯放化疗相比，放化疗联合巩固免疫检查点抑制剂治疗的总体临床获益更为显著[9] - 嗜黏蛋白阿克曼菌的动态变化对接受联合治疗患者的生存期具有预测潜力[9] 研究方法与发现 - 研究通过16S rRNA测序追踪接受同步放化疗和巩固免疫检查点抑制剂治疗的III期肺癌患者肠道微生物群的动态变化[5] - 在放化疗联合巩固免疫治疗情况下，长无进展生存期患者基线时肠道微生物多样性较高，治疗期间多样性下降，而短无进展生存期患者多样性保持稳定[6] - 放化疗后观察到肠道共生菌嗜黏蛋白阿克曼菌富集，其丰度增加与患者延长的无远处转移生存期相关[6] - 嗜黏蛋白阿克曼菌丰度增加和肠道微生物多样性下降与患者更好的生存率相关[10] - 肠道微生物群参与治疗相关肺炎发生，是严重肺炎的有前景预测标志物，治疗后产生严重肺毒性的患者表现出不同的肠道微生物群特征[6][10]

研究核心发现 - 研究首次揭示大脑可通过下丘脑腹内侧区的葡萄糖抑制型神经元VMH Galnt2神经元感知低脑糖浓度[3] - 发现一条由VMH→PVH→LPGi→肝脏构成的脑-肝神经通路可检测神经低血糖状态并驱动肝葡萄糖生成[4] - Galnt2被确定为VMH葡萄糖抑制神经元的遗传标记和分子刹车 可调控低血糖感知的血糖阈值[4][5] 机制与模型 - 研究提出了双相模型以解释低血糖期间血液与下丘脑葡萄糖动态变化及反调节反应[4][5] - 该脑-肝神经环路通过肝内交感神经激活传递神经信号 精准调控肝脏葡萄糖生成增加以对抗低血糖[3][4] - VMH葡萄糖抑制神经元对神经性低血糖感知具有功能性关键作用[5] 潜在应用与意义 - 这些发现为理解低血糖抵抗机制提供了全新视角[3] - 该研究可能为开发针对葡萄糖调控异常型代谢疾病的创新治疗策略提供新方向[3][7]

研究核心发现 - 星形胶质细胞钙离子信号在运动学习期间充当防止突触去强化的守门人角色[4] - 运动训练诱导小鼠运动皮层神经元突触强化并引发星形胶质细胞钙离子水平升高[6] - 降低星形胶质细胞钙离子水平会导致运动训练期间的突触去强化并损害运动表现改善[6] 分子机制 - 突触去强化仅发生在具有重复树突钙离子活动的树突上[7] - 在树突钙离子活动前激活的树突棘会经历CaMKII依赖的体积缩小[7] - 腺苷受体激活可阻止由星形胶质细胞钙离子减少引起的重复树突活动和突触去强化[7] - 星形胶质细胞通过释放ATP和腺苷信号参与调控过程[7] 转化医学价值 - 发现为靶向星形胶质细胞信号通路治疗中风、神经退行性疾病或运动功能障碍综合征开辟新途径[7] - 调控星形胶质细胞钙离子或腺苷受体活性可能有助于恢复突触功能并促进康复效果[7] 科学意义 - 研究改变了人们对星形胶质细胞在活体大脑中维持突触强度作用的理解[4] - 发现体现了神经胶质细胞伙伴关系对大脑可塑性的重要性[8] - 见解对理解大脑细胞分子相互作用促成技能获取和记忆巩固过程具有重要意义[8]

疾病负担与市场背景 - 全球肥胖人口在2022年已突破10亿，占全球总人口的八分之一，且趋势持续上升[2] - 2021年全球20-79岁成年人中约有5.89亿人患糖尿病，占全球成人总数约10.5%，预计到2045年患者将增至约7.8亿人，占比超过12%[2] - 随着全球老龄化、城市化及生活方式改变，2型糖尿病患病率将持续上升，带来更大的心血管、肾脏等疾病负担，凸显对预防、早筛与精准干预新靶点的迫切需求[2] 研究概述与数据规模 - 2025年10月10日，昌平实验室联合英美团队在《Nature Genetics》发表研究，整合了英国生物样本库和美国“我们所有人”研究两大队列超过70万人的全基因组数据[3] - 研究系统解析了与肥胖和2型糖尿病相关的罕见功能变异，新发现多个与内分泌代谢系统疾病相关的风险基因，并在独立人群中完成复现[3] 核心科学发现：IRS2基因的双重效应 - 研究首次报告胰岛素信号通路关键基因IRS2的蛋白截断突变呈现“双重致病效应”，显著增加2型糖尿病风险，并且独立于糖尿病状态与肾功能减退相关[4] - IRS2蛋白截断突变携带者的肾小球滤过率明显下降，并使慢性肾病风险升高约四倍，该肾脏表型效应在调整糖尿病影响后依然存在[8] - 研究揭示IRS2 PTV可同时驱动2型糖尿病患病风险和肾功能损害，证实胰岛素-IGF-1级联是连接胰腺β细胞与肾小球足细胞的关键枢纽[8] 研究方法学突破 - 研究通过系统性比较发现，全基因组数据在编码区变异的识别效力上显著优于全外显子组数据[7] - 采用多族裔人群混合分析策略，显著扩大了样本规模、提高了对罕见变异携带者的检出率和统计学效能，并证明了相同基因在不同族裔中具有一致的功能[7] - 依托新策略，发现了多个此前基于欧洲人群数据未能识别的潜在致病基因，包括与高BMI显著相关的RIF1、UBR3、TNK2，以及与2型糖尿病风险相关的IRS2、UBR3、NAA15、RMC1等[7] 研究的潜在影响与价值 - 研究证明了基于大型人群队列数据在系统性揭示生物学新机制、筛选潜在治疗靶点方面的巨大潜力[9] - 为深入解析2型糖尿病-慢性肾病共病的分子机制及未来靶向干预提供了坚实的遗传学依据[8] - 研究结果为后续同类研究提供了重要参考范式[9]

研究背景与临床意义 - 肾透明细胞癌是肾细胞癌最常见的病理类型，约占70%[2] - 肠道微生物群在肿瘤发生及治疗响应方面具有重要影响，但其与肾透明细胞癌形成的关系此前不确定[2] 核心研究发现 - 肠道细菌Lachnospiraceae bacterium的低丰度与肾透明细胞癌的发展有关[5] - Lachnospiraceae bacterium及其代谢产物丙酸盐能够抑制肾透明细胞癌的肿瘤生长和迁移[5][6] - 在肾透明细胞癌患者体内，肠道细菌Lachnospiraceae bacterium减少[10] 作用机制 - 丙酸盐通过下调肿瘤细胞中转录因子HOXD10的水平来降低IFITM1的表达，从而激活JAK1-STAT1/2通路[7] - 丙酸盐抑制HOXD10-IFITM1信号轴并激活JAK1-STAT1/2信号通路[10] 技术突破与治疗潜力 - 研究团队设计了一种生物膜包被的Lachnospiraceae bacterium，可抵御胃肠道恶劣环境，增强其在肠道内的黏附能力和定植效果[7] - 生物膜包被的Lachnospiraceae bacterium通过口服给药，可抑制肾癌小鼠模型的肿瘤生长[3] - 生物膜包被的Lachnospiraceae bacterium增强了口服递送和治疗效果[10] - 对Lachnospiraceae bacterium及其相关通路进行检测和靶向治疗，将为肾透明细胞癌的临床管理提供有价值见解并改善患者预后[7]

研究核心发现 - 首次证实人类单个基因PLD4的缺陷可导致系统性红斑狼疮并阐明其致病机制 [1] - 研究为系统性红斑狼疮的精准诊疗提供了重要理论依据 [1] - 相关研究成果发表于国际期刊《自然》 [1] 基因缺陷鉴定 - 通过全外显子组测序鉴定到5例系统性红斑狼疮肾炎患者存在PLD4基因缺陷 [1] - 该发现首次证实了人类PLD4基因缺陷与系统性红斑狼疮的关系 [1] - 科学界目前已鉴定出30余种由单个基因突变导致的系统性红斑狼疮 [1] 致病机制阐述 - PLD4基因在树突状细胞、B细胞和单核细胞中高表达 [1] - PLD4基因编码一种"单链核酸外切酶"蛋白 该蛋白能够切割降解细胞溶酶体内的单链核酸 [1] - PLD4基因缺陷患者的树突状细胞中 TLR7/TLR9信号通路及其下游Ⅰ型干扰素的免疫响应明显增强 并伴随多种炎症因子表达水平升高 [1] 动物模型验证 - 研究团队构建了PLD4基因缺陷的小鼠模型 缺陷小鼠表现出典型的狼疮样表型 [2] - 多组织炎症分析显示 肾脏是缺陷小鼠受累最为显著的器官 与人类患者的临床肾脏表型高度一致 [2] 潜在治疗策略 - 采用JAK抑制剂巴瑞替尼对缺陷小鼠进行干预 可显著缓解其狼疮样表型 [2] - 巴瑞替尼在患者来源的炎症细胞中有效抑制了Ⅰ型干扰素通路的过度激活 [2] - 该结果为治疗PLD4基因缺陷所致系统性红斑狼疮提供了潜在策略 [2]