文章核心观点 - 华盛顿大学David Baker团队开发的RFdiffusion3实现了蛋白质设计的范式转变，从氨基酸残基级别进入全原子级别设计 [1][2] - RFdiffusion3能够以原子精度设计蛋白质与蛋白质、小分子、核酸等多种生物分子的相互作用，显著扩展了蛋白质设计的功能范围 [2][3][9] - 该技术计算效率比前代方法提升10倍，计算成本仅为十分之一，参数规模1.68亿，为AlphaFold3的一半 [3][10] RFdiffusion3的技术突破 - 核心创新在于全原子扩散模型，同时模拟蛋白质主链和侧链的所有原子，包括相互作用的非蛋白质成分 [9] - 采用统一表示法，将每个氨基酸残基表示为14个原子，使用虚拟原子填充侧链原子较少的氨基酸 [13] - 模型架构基于Transformer U-Net，包含下采样模块、稀疏Transformer模块和上采样模块 [14] 性能表现与实验验证 - 在治疗相关靶点设计中，平均产生8.2个独特成功聚类，显著优于RFdiffusion的1.4个 [15] - 设计的DNA结合蛋白结合活性达到5.89±2.15 μM，设计的半胱氨酸水解酶Kcat/Km值达到3557 [21] - 在酶设计基准测试中，41个案例中的37个优于RFdiffusion2，成功率达90% [18] 应用前景与行业影响 - 为设计任意靶分子的结合蛋白、任意化学反应的催化剂以及复杂蛋白质组装体提供了通用平台 [28] - 能够精确控制酶活性位点、氢键供体/受体状态、底物和活性位点位置等关键参数 [24] - 技术发展将推动创新疗法、新型蛋白酶和生物材料的出现，实现"设计生命分子"的愿景 [25]