研究背景与挑战 - 蛋白质设计领域在2024年迎来高光时刻 蛋白质设计先驱David Baker教授获得诺贝尔化学奖 人工智能技术加持下领域发展突飞猛进 [5] - 编程设计全新环境响应蛋白质仍面临重大挑战 需实现不同结构状态切换 光响应性因瞬时性 非侵入性和可逆调控性成为特别机制 [5] - 天然光响应蛋白质存在持续光照需求 逆向过程耗时长 光响应作用单一 折叠复杂 分子量大 波长固定 热稳定性有限等局限性 [6] - 改造天然光蛋白质存在工程化困难 光感应谱和动力学控制复杂 异源系统表达难度大等问题 [6] - 传统蛋白质设计依赖20种标准氨基酸 这些氨基酸对光照不敏感 需光敏感色素基团并协调发色团激发与构象转换的相互作用 [6] 技术突破与创新 - 研究团队开发整合AI深度学习的蛋白质对接程序 适用于非天然氨基酸 通过密码子扩展技术整合光响应非天然氨基酸AzoF [3][7] - 实现精确设计可逆光响应性蛋白质 包括同源多聚体和异源二聚体等多种对称性特征复合体 [3][7] - 设计方法结合基于物理能量的蛋白质对接与AI深度学习 首次从头设计出结构丰富多样的光响应蛋白质 [12] 性能特征与优势 - 光响应蛋白能在不同光照条件下快速切换复合物状态与单体态 异源二聚体LRD-7亲和力变化达167倍 [8] - 蛋白质单体仅由65个氨基酸构成 分子量小 可作为光控标签工程化靶蛋白 [8] - 具备极强热稳定性 95°C加热恢复后保持原有二级结构 未经优化产量达40 mg/L [8] - 设计出的同源寡聚光响应蛋白可制备光响应性蛋白水凝胶 具备优良固态-液态转化特性 [10] - 光响应异源二聚体可控制受体传递的基因表达信号 [10][14] 研究意义与应用前景 - 研究为光调控蛋白-蛋白相互作用的从头设计提供新方法和思路 [12] - 为从头设计光响应靶标结合蛋白和光响应分子机器奠定坚实基础 [12] - 验证了在生物材料和细胞信号通路方向的广泛应用潜力 [12]