LKB1缺陷型非小细胞肺癌的免疫治疗耐药机制 - LKB1突变导致非小细胞肺癌对免疫检查点抑制剂（ICI）产生原发性耐药 并与更具侵袭性的表型相关 [2] - LKB1缺陷型非小细胞肺癌被定义为"冷肿瘤"亚型 其特征是祖细胞耗竭CD8+T细胞（Tpex）浸润不足 [2] - Tpex细胞对PD-1/PD-L1阻断免疫疗法有显著响应 其转录因子TCF1（由TCF7基因编码）表达水平较高 [2] 高剂量抗坏血酸的作用机制 - 高剂量抗坏血酸通过GLUT1转运蛋白介导的积累 加剧LKB1缺陷型非小细胞肺癌细胞的氧化还原失衡 [6] - 抗坏血酸通过H₂O₂/活性氧（ROS）-半胱天冬酶-3（caspase-3）-GSDME信号轴 触发LKB1缺陷型非小细胞肺癌细胞的焦亡 [6] - GSDME被证实是焦亡驱动抗肿瘤免疫的关键调控因子 [7] 抗坏血酸对免疫微环境的影响 - 高剂量抗坏血酸逆转免疫检查点抑制剂耐药性 并重塑以TCF1+CD8+T细胞（Tpex）浸润为特征的免疫微环境 [7] - 焦亡驱动的免疫原性细胞死亡促进交叉呈递型树突状细胞（DC）的成熟 从而推动Tpex细胞的扩增 [7] - 在缺乏功能性CD103+树突状细胞的Batf3−/−小鼠中 Tpex扩增和治疗效果均被消除 证实该过程对树突状细胞的依赖性 [7] 治疗策略与临床意义 - 高剂量抗坏血酸能增强LKB1缺陷型非小细胞肺癌对PD-1抑制剂的响应 [8] - 该研究为联合使用免疫检查点抑制剂与高剂量抗坏血酸的临床试验提供了理论依据 [7] - 促进Tpex扩增可能对逆转LKB1缺陷型非小细胞肺癌的免疫治疗耐药性至关重要 [2]