研究核心发现 - 研究首次揭示了颗粒酶A通过独特的二聚体结构及其外位点精准识别并切割GSDMB蛋白的分子机制，从而引发细胞焦亡 [2] - 该发现解答了GZMA如何精准识别GSDMB这一长期未解之谜，并为癌症免疫治疗提供了新思路 [2] 细胞焦亡的背景与重要性 - 细胞焦亡是一种由gasdermin家族蛋白执行的炎症性细胞死亡方式，细胞会膨胀破裂并释放内容物，从而激活强烈的免疫反应，在对抗感染和肿瘤中尤为重要 [5] - GSDMB是gasdermin家族成员，其本身处于休眠状态，需要被特定酶切割激活才能在细胞膜上打孔 [5] - 颗粒酶A是已知能激活GSDMB的“开关”，但其识别机制此前不明 [5] GZMA二聚体结构的作用机制 - 研究发现GZMA以二聚体形式存在，两个分子手拉手结合，这是其识别GSDMB的关键 [7] - GZMA二聚体的每个单体都有一个“外位点”，专门用于结合GSDMB的C端结构域，两个外位点同时抓住两个GSDMB分子以确保切割精准性 [7] - 破坏GZMA的二聚化会使其无法结合GSDMB并丧失引发焦亡的能力，但这种二聚化不影响其切割其他小分子底物的能力，表明这是为GSDMB定制的识别机制 [7] 结构决定切割位点的特异性 - GSDMB蛋白的N端负责打孔，C端起抑制作用，GZMA的切割点位于连接两部分的“链接区”的Lys244处 [9] - GZMA二聚体中的一个单体用外位点结合GSDMB的C端，另一个单体则用催化中心切割链接区，这种分工合作使切割位点能准确对准酶的活性中心 [9] - 缩短GSDMB链接区的长度即使仅减少一个氨基酸也会使GZMA无法切割，验证了结构识别的必要性 [9] 跨物种的进化差异与工程改造 - GSDMB蛋白存在于人类但在小鼠中缺失，然而小鼠GZMA仍能以较低效率切割人为引入的GSDMB [11] - 小鼠GZMA虽能形成二聚体，但其外位点关键氨基酸与人类不同导致结合能力较弱 [11] - 通过理性设计将小鼠GZMA的外位点改造成人类版本，创造出的突变体mGZMAmut切割GSDMB的效率大幅提升，几乎与人类GZMA相当 [11] 研究意义与应用前景 - 该研究揭示的“外位点介导的底物识别”机制与炎症caspase识别GSDMD的方式类似，体现了免疫系统的保守性 [13] - 在应用层面，激活GSDMB依赖的焦亡可以增强免疫细胞对肿瘤的杀伤力，通过调控GZMA-GSDMB信号轴可能设计出更有效的癌症免疫疗法 [13] - 由于GSDMB与哮喘及炎症性肠病相关，这一机制也可能为这些疾病提供新的药物靶点 [13] - 对小鼠GZMA的改造为构建小鼠模型以模拟人类免疫反应并进行药物筛选提供了新工具 [11][13]

溶瘤病毒疗法行业技术进展 - 溶瘤病毒疗法是一种有前景的癌症治疗方法，其能选择性在肿瘤细胞内复制并引发抗肿瘤反应[3] - 首个获美国FDA批准的基于单纯疱疹病毒的溶瘤病毒疗法Imlygic，在瘤内注射治疗黑色素瘤方面取得成功，但对深部或转移性肿瘤效果有限[3] 行业当前挑战与研究方向 - 为改善难以触及癌症的临床疗效，全身给药成为主要研究方向，但面临被预先存在的中和抗体快速清除及潜在全身毒性的问题[3] - 提高溶瘤病毒剂量可提升向肿瘤的递送效率，但会同时增加潜在的全身毒性风险，可能导致严重副作用甚至患者死亡[3] - 行业迫切需要开发一种能增强溶瘤病毒向肿瘤递送能力，同时降低给药剂量以平衡安全性的方法[4] 最新技术突破：iNV-GOV平台 - 浙江大学、中国科学院等机构的研究团队在《Nature Cancer》上发表研究，开发了一种名为iNV-GOV的可系统性注射、肿瘤靶向的溶瘤病毒递送平台[4] - 该平台将癌症病毒疗法、细胞膜包被技术、CAR靶向和受控细胞焦亡巧妙结合，形成了一个强大的正反馈循环[5] - iNV-GOV平台利用基因工程改造的、表达嵌合抗原受体的免疫兼容细胞膜包被溶瘤病毒，既能保护病毒颗粒免受免疫识别，又能引导其到达肿瘤部位[7] - 溶瘤病毒载荷在热休克启动子控制下编码N端gasdermin，使得超声诱导的轻度热疗能够触发肿瘤特异性细胞焦亡[7] 技术机制与效果 - 超声激活诱导的细胞焦亡加速了肿瘤溶解，并促进从溶解的肿瘤细胞中快速释放出溶瘤病毒，从而增强对邻近肿瘤细胞群的感染[7] - 经全身给药后，iNV-GOV能够高效靶向并感染肿瘤细胞，在人源化小鼠的患者来源异种移植模型中引发强大的抗肿瘤免疫反应[7] - 整个过程引发了一个自我增强的“连锁反应”，形成持续的“焦亡-溶解-感染-杀伤”循环，从而放大治疗效果[7] - 该技术解决了病毒递送效率低和安全性差的问题，极大地增强了抗肿瘤免疫效果[5] 技术应用前景 - 这种可系统性注射、肿瘤靶向的溶瘤病毒平台，能够实现肿瘤内病毒的快速且持续增殖[9] - 该技术为治疗转移性癌症以及多种癌症提供了一种非常有前景的新策略[5][9]

研究核心发现 - 一项发表于Cell Reports Medicine的研究表明，常用抗抑郁药帕罗西汀能有效对抗恶性黑色素瘤，尤其对携带BRAF V600E突变且对靶向治疗产生耐药性的病例有效 [3] 研究背景与挑战 - 黑色素瘤患者面临治疗选择有限和心理困扰的双重挑战，亟需创新治疗策略 [5] 药物筛选与作用机制 - 通过对90种FDA批准的抗抑郁药进行高通量筛选，发现帕罗西汀显示出强大的抗黑色素瘤活性 [7] - 帕罗西汀通过阻断5-羟色胺再摄取，降低细胞内5-HT水平，引发一系列级联反应，最终诱导一种名为细胞焦亡的炎症性程序性细胞死亡来杀伤黑色素瘤细胞 [7] - 在人类黑色素瘤细胞中，细胞焦亡主要由GSDMB蛋白介导，而在小鼠模型中则由GSDMC蛋白执行 [9] 克服耐药性与联合疗法 - 帕罗西汀对BRAF抑制剂/MEK抑制剂耐药的黑色素瘤同样有效，因为耐药细胞内的5-HT水平本就处于临界状态，对治疗更为敏感 [11] - 帕罗西汀诱导的细胞焦亡能重塑肿瘤免疫微环境，将“冷肿瘤”变为“热肿瘤”，从而增强抗PD-1免疫疗法的效果 [11] - 动物实验中，帕罗西汀单药治疗能显著抑制肿瘤生长，与抗PD-1抗体联用后效果更加显著，肿瘤内CD8+ T细胞浸润明显增加 [12] 临床意义与应用潜力 - 帕罗西汀作为已获批药物，安全性已知，可大大缩短临床转化时间 [14] - 该药具有双重功能，既能抗抑郁又能抗肿瘤，特别适合晚期癌症患者 [14] - 该发现为靶向治疗耐药患者提供了新的治疗选择 [14] - 该药与免疫疗法协同，为免疫治疗不敏感患者带来新希望 [14]

文章核心观点 - 北京大学第三医院梁晓龙团队开发了一种名为CC@PDC的新型喜树碱增强自发光光动力治疗系统，该系统能高效诱导肿瘤细胞焦亡，并与抗PD-L1抗体联合使用，展现出卓越的抗肿瘤和免疫激活效果，为癌症治疗提供了新策略[3][7][10] 肿瘤免疫疗法现状与挑战 - 基于PD-1/PD-L1通路的免疫检查点阻断疗法在治疗晚期癌症方面取得巨大成功，但其广泛应用受到应答率不足的限制[2] - 研究发现Gasdermin D介导的细胞焦亡可引发强烈的全身性免疫反应，仅15%的肿瘤细胞经历焦亡就能消除整个肿瘤，为增强抗肿瘤免疫提供了有前景的策略[2] - 传统的光动力疗法存在光穿透性差的问题，化疗则面临耐药性难题，且传统的自发光光动力疗法依赖肿瘤微环境中的内源性过氧化氢和氧气，导致治疗效果不佳[2] 新型治疗系统CC@PDC的技术原理 - CC@PDC系统由两亲性卟啉脂质、喜树碱衍生物和靶向DSPE-PEG2000-CREKA自组装而成，同时封装了油酸修饰的过氧化钙和双[3,4,6-三氯-2-(戊氧羰基)苯基]草酸酯[7] - 在酸性肿瘤微环境中，过氧化钙提供氧气和过氧化氢，与草酸酯反应触发喜树碱在420纳米处发出强光，从而激发卟啉产生活性氧[7] - 该系统实现了喜树碱增强的自发光光动力化疗，化疗药物喜树碱可缓慢释放，有效诱导肿瘤细胞焦亡[7] 研究核心发现与优势 - 该喜树碱增强的自发光光动力化疗能够协同诱导肿瘤细胞焦亡[10] - 该系统与抗PD-L1抗体联合使用时表现出卓越的抗肿瘤和免疫效果[3][10] - 自发光纳米颗粒能在肿瘤内部发光，无需外部光源[11] - 系统通过级联能量转移增强活性氧生成，助力高效杀灭肿瘤[11] - 化疗与自增强光动力疗法协同激活细胞焦亡[11] - 细胞焦亡驱动的免疫激活，可增强PD-L1治疗的抗肿瘤免疫反应[11]

研究背景与挑战 - GSDMD蛋白通过其N端片段在细胞膜上形成直径21纳米的孔道，触发细胞焦亡并导致细胞因子风暴，加剧炎症扩散[2] - GSDMD-NT孔道结构不稳定且孔径巨大，限制了传统高通量筛选方法和小分子抑制剂的应用[2] - 完全阻断GSDMD会干扰其免疫稳态功能，因此开发可逆、精准封堵孔道的配体是当前关键挑战[2] 核心研究成果 - 研究团队利用基于Transformer的AI模型TransForPep进行虚拟多肽筛选，从头生成了一种名为SK56的GSDMD-NT孔道特异性阻断剂[3][6] - SK56能够选择性靶向并阻断GSDMD-NT孔道，有效延缓细胞焦亡，并抑制巨噬细胞和人外周血白细胞中的细胞因子释放[8] - 在动物模型中，SK56能防止脂多糖或盲肠结扎穿孔手术诱导的脓毒症小鼠死亡，且不影响白细胞介素-1β或GSDMD的切割过程[8] 技术突破与潜在应用 - AI引导的多肽设计展示了靶向“不可成药”生物结构的潜力，为生物药物开发开辟了新途径[10] - SK56在焦亡反应开始后依然有效，挑战了“焦亡一旦触发即不可逆”的传统认知[10] - 该研究成果为治疗由不受控炎症引起或加重的疾病提供了新选择，例如脓毒症、慢性炎症和自身免疫性疾病[3][11]

研究背景与问题 - 肿瘤免疫疗法中基于PD-1/PD-L1通路的免疫检查点阻断（ICB）疗法在晚期癌症中效果显著但免疫应答率低[2] - 细胞焦亡（Pyroptosis）可引发强烈免疫反应 不到15%肿瘤细胞发生焦亡即能消除整个肿瘤[2] - 光动力疗法（PDT）和化疗可诱导细胞焦亡 但存在光穿透性差、耐药性及依赖肿瘤微环境内源性物质导致疗效不佳的问题[5] 技术方案与机制 - 开发喜树碱增强型自发光纳米系统CC@PDC 由卟啉脂质、喜树碱衍生物和靶向材料自组装 封装过氧化钙及化学发光物质CPPO[6] - 在酸性肿瘤微环境中 CaO₂提供O₂和H₂O₂ 与CPPO反应使喜树碱在420纳米处发光 激发卟啉产生活性氧（ROS）[6] - 实现自发光无需外部光源 级联能量转移增强ROS生成 化疗与光动力疗法协同激活细胞焦亡[6][7] 治疗效果与应用 - 高效诱导肿瘤细胞焦亡 释放促炎细胞因子和警报素 显著增强肿瘤免疫原性[5][7] - 与抗PD-L1单抗联合使用展现出卓越抗肿瘤免疫效果 刺激抗肿瘤免疫反应[3][7]

LKB1缺陷型非小细胞肺癌的免疫治疗耐药机制 - LKB1突变导致非小细胞肺癌对免疫检查点抑制剂（ICI）产生原发性耐药 并与更具侵袭性的表型相关 [2] - LKB1缺陷型非小细胞肺癌被定义为"冷肿瘤"亚型 其特征是祖细胞耗竭CD8+T细胞（Tpex）浸润不足 [2] - Tpex细胞对PD-1/PD-L1阻断免疫疗法有显著响应 其转录因子TCF1（由TCF7基因编码）表达水平较高 [2] 高剂量抗坏血酸的作用机制 - 高剂量抗坏血酸通过GLUT1转运蛋白介导的积累 加剧LKB1缺陷型非小细胞肺癌细胞的氧化还原失衡 [6] - 抗坏血酸通过H₂O₂/活性氧（ROS）-半胱天冬酶-3（caspase-3）-GSDME信号轴 触发LKB1缺陷型非小细胞肺癌细胞的焦亡 [6] - GSDME被证实是焦亡驱动抗肿瘤免疫的关键调控因子 [7] 抗坏血酸对免疫微环境的影响 - 高剂量抗坏血酸逆转免疫检查点抑制剂耐药性 并重塑以TCF1+CD8+T细胞（Tpex）浸润为特征的免疫微环境 [7] - 焦亡驱动的免疫原性细胞死亡促进交叉呈递型树突状细胞（DC）的成熟 从而推动Tpex细胞的扩增 [7] - 在缺乏功能性CD103+树突状细胞的Batf3−/−小鼠中 Tpex扩增和治疗效果均被消除 证实该过程对树突状细胞的依赖性 [7] 治疗策略与临床意义 - 高剂量抗坏血酸能增强LKB1缺陷型非小细胞肺癌对PD-1抑制剂的响应 [8] - 该研究为联合使用免疫检查点抑制剂与高剂量抗坏血酸的临床试验提供了理论依据 [7] - 促进Tpex扩增可能对逆转LKB1缺陷型非小细胞肺癌的免疫治疗耐药性至关重要 [2]

北生所科研成就与机制 - 生命科学领域14位未来科学大奖获奖者中，4位（邵峰、柴继杰、周俭民、李文辉）的核心科研成果在北生所完成[1][3] - 邵峰2018年获奖因发现人体细胞内病原菌内毒素LPS炎症反应的受体和执行蛋白[3] - 李文辉2022年获奖因发现乙肝/丁肝病毒受体，推动相关药物开发[4] - 柴继杰和周俭民2023年获奖因发现抗病小体并阐明其抗植物病虫害机制[5] 北生所创新机制 - 无行政级别和事业编制的特殊体制，科学家可自主确定研究方向并获得充足经费支持[6] - 提供200万元科研经费+80万元安家费+30万元税后工资（2004年标准），远超同期高校待遇[35] - 建立PI Club机制，每周组织跨学科头脑风暴会议，鼓励尖锐的学术批评与碰撞[25][26] - 允许科学家试错，不要求成果保证，支持高风险探索性研究[17][36] 科学家典型案例 **邵峰研究路径** - 从细菌感染研究起步，逐步拓展至抗细菌免疫识别、细胞焦亡机制等前沿领域[11] - 2015年发现Gasdermin-D执行细胞焦亡的机制，入选免疫学领域20年标志性进展[12] - 基于研究成果创立炎明生物，开发原创药物[14] **李文辉研究历程** - 放弃美国HIV研究转向乙肝领域，2007年起专注寻找乙肝受体[18][21] - 研究关键期出现神经性干呕症状，反映高度专注状态[19][20] - 强调"实事求是"原则是该所成功关键[23][24] **柴继杰与周俭民合作** - 通过日常吸烟交流促成跨学科合作，结合结构生物学与植物免疫学研究[31] - 2007年解析首个弗洛尔抗病蛋白复合物结构，2019年完成抗病小体突破[32][33] - 合作模式被视为科学家互补共赢的典范[33]

未来科学大奖与北生所科研成就 - 未来科学大奖十周年特别活动于2025年7月举办 该奖项由杨振宁发起 是中国本土最重要的科学奖项[2] - 十年间生命科学领域共有14位获奖者 其中邵峰(2018年)、李文辉(2022年)、柴继杰和周俭民(2023年)4位获奖者的主要科学发现均在北京生命科学研究所完成[2][3] 北生所体制机制特点 - 北生所筹建于2003年 作为"中国科技体制改革试验田" 无行政级别和事业编制[3] - 科学家能自主确定研究方向 且无需为经费发愁[3] - 提供极具竞争力的薪酬待遇：200万元科研经费、80万元安家费、30万元税后工资(同期北京大学教授年薪不足10万元)[22] - 实行"实事求是"原则 建立允许试错的机制 支持科学家探索高风险研究方向[10][15] 科学家研究成果与转化 - 邵峰团队建成全球最前沿的病原细菌感染遗传研究体系 2015年发现细胞焦亡分子机制(20年来免疫学领域20项标志性进展之一)[6][7] - 李文辉团队2012年发现乙型和丁型肝炎病毒感染人的受体[3][14] - 柴继杰和周俭民合作完成抗病小体的发现和功能解析 成为植物先天免疫领域里程碑发现[22] - 邵峰2020年创立炎明生物 基于细胞焦亡机制开发原创药物[8] 科研合作与创新环境 - 每周二举办研究员讨论会(PI Club) 科学家直言不讳进行学术批评[17] - 多学科背景PI(独立实验室负责人)带来跨领域合作机会 柴继杰(结构生物学)与周俭民(植物免疫学)的合作即源于此[17][21] - 地理位置优势明显 位于北京中关村生命科学园 带动整个园区生物医药产业发展[8] 人才引进与培养成效 - 2004年首批引进柴继杰和周俭民 2005年引进邵峰 2007年引进李文辉[3] - 在人才培养方面 北生所学生进入科研岗位的比例被认为是中国第一[22] - 多位科学家放弃国外优厚待遇选择回国 包括柴继杰(普林斯顿博士后)和周俭民(美国终身教职)[18]