研究背景与意义 - 结直肠癌是全球发病率第三的癌症 年发病人数近200万 仅次于肺癌和乳腺癌 [2] - 结直肠癌是全球死亡率第二的癌症 年死亡人数近100万 仅次于肺癌 [2] - 结直肠癌相关基因突变主要位于非编码区的顺式调控元件中 其机制此前尚不明确 [2] 研究方法与数据 - 研究团队利用533个结直肠组织样本的多组学数据 涵盖正常组织到早期腺瘤再到癌症的全过程 [5] - 建立了动态表观遗传图谱 鉴定出7492个差异顺式调控元件 这些元件与5490个靶基因相关联 [5] - 采用高通量CRISPR干扰筛选技术 识别出265个与结直肠癌细胞增殖相关的功能性CRE [5] 核心发现 - 发现功能突变体rs10871066与癌前病变和结直肠癌风险增加显著相关 [5] - 基于功能性CRE突变构建多基因风险评分模型 在476770名个体中有效预测结直肠癌及癌前病变 [5] - 从机制上揭示rs10871066通过FOXP1和TCF7L2介导的沉默子向增强子转换 远端上调KLF5激活致癌通路 [5] - rs10871066同时上调PIBF1 抑制自然杀伤细胞的细胞毒性功能 [5] 研究价值 - 构建了全面的动态表观基因组图谱 揭示结直肠癌发生发展的表观遗传调控机制 [5] - 开发了基于功能研究的多基因风险评分模型用于疾病风险预测 [5] - 研究成果于2025年8月25日发表在Nature子刊Nature Cancer上 [2]