研究突破 - 斯坦福大学团队利用非基因匹配健康前体细胞替换病变小胶质细胞 使桑德霍夫病小鼠寿命从135天延长至250天 运动功能与探索行为几乎恢复正常[1] - 该研究首次为泰萨克斯病和桑德霍夫病等致命脑病提供"即用型"细胞疗法蓝图[1] - 移植后供体细胞在8个月后仍占脑内小胶质细胞总数的85%以上且未扩散至身体其他部位[1] 疾病背景 - 泰萨克斯病和桑德霍夫病同属溶酶体贮积症 患儿因缺乏关键酶导致神经代谢垃圾堆积 通常在两岁前夭折[1] - 传统造血干细胞移植需全身化疗清髓 健康细胞难以穿越血脑屏障 成功率不足30%且伴随排异反应[1] 技术方案 - 采用"脑区专属移植"策略：低剂量放射线照射辅以药物清除原有小胶质细胞 直接向脑室注射非匹配供体微胶质前体细胞[1] - 使用两种已获批免疫调节药物阻断外周免疫攻击[1] - 行为学测试显示接受移植的5只小鼠全部存活 敢于进入开放场地且后肢握力显著优于对照组[2] 机制发现 - 供体小胶质细胞分泌的溶酶体酶被邻近神经元摄取 "细胞外购"机制可能是疗效关键[2] 临床价值 - 方案解决三大难题：无需全身毒性预处理 无需基因编辑补充缺失酶 避免排异反应[2] - 所用放射剂量 微胶质清除剂及免疫抑制剂均已用于其他疾病 具备快速进入临床潜力[2] - 疗法不依赖患者自身细胞 未来有望成为"货架产品"大幅降低成本与等待时间[2] 应用拓展 - 阿尔茨海默病 帕金森病等常见神经退行性疾病同样伴随小胶质功能障碍 或为溶酶体病的"慢速版本"[2] - 若人体试验成功 受益者将覆盖数百万神经退行性疾病患者而不仅限于罕见病患儿[2] - 下一步计划在大型动物模型中验证安全性 并与FDA讨论设计早期临床试验[2]