研究背景与模型创新 - 利用非癌性小鼠胚胎干细胞构建同基因小鼠畸胎瘤模型 模拟肿瘤发生初期免疫编辑早期阶段 克服成熟肿瘤细胞系无法模拟免疫逃逸早期阶段的局限性[2][5] - 通过全基因组CRISPR筛选鉴定影响癌症免疫编辑早期阶段的基因 包括促凋亡肿瘤抑制基因Trp53[5] 关键发现与机制 - Trp53等促凋亡肿瘤抑制基因缺失会加剧畸胎瘤细胞坏死 导致APOE脂质颗粒释放至细胞外环境[5] - 浸润性T细胞被肿瘤坏死区域吸引后积累脂质并发生功能失调[5] - 阻断T细胞脂质摄取或使线粒体通透性转换孔（mPTP）失活可减少细胞坏死并恢复免疫监视功能[5] 临床转化与应用 - 在TP53突变型人类胶质母细胞瘤（GBM）中发现浸润性T细胞同样出现APOE积聚及功能失调[5] - 抗APOE抗体与抗PD-1抗体联合使用可协同增强抗肿瘤免疫应答 延长小鼠模型生存期[5] - 靶向肿瘤坏死脂质释放或阻断T细胞脂质摄取为胶质母细胞瘤提供潜在新靶点[2][5] 研究意义 - 揭示mPTP介导的肿瘤坏死与免疫逃逸的关联机制[5] - 证实抑制免疫细胞对坏死肿瘤释放脂质的摄取可增强癌症免疫治疗效果[5]