撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 铁死亡 （ Ferroptosis ） 是一种由脂质过氧化过度积累所引发的细胞死亡形式。 质膜 （PM） 是 含多不饱和脂肪酸 （PUFA） 的磷脂 过氧化的主要发生部位 ，会导致膜破裂并引发铁死亡。除了质膜，多个 亚细胞器膜 也参与铁死亡过程。线粒体膜上脂质过氧化的积累或膜通透性的增加已被证明可调控铁死亡敏感性。 最近，内质网 （ER） 膜被确定为脂质过氧化发生于质膜之前的初始部位。有趣的是，高尔基体这一负责蛋白质和脂质加工及分选的膜结合细胞器，参与氧化应 激的调控，并表现出膜脂质过氧化。然而，高尔基体如何响应铁死亡诱导以及定位于高尔基体的蛋白是否能调控铁死亡的执行，目前仍不清楚。 2026 年 4 月 21 日，华中科技大学 王维民 教授团队在 Nature 子刊 Nature Cancer 上发表了题为： TMEM87A suppresses ferroptosis and increases cancer immunotherapy resistance by maintaining the Golgi apparatus pH homeostasis 的研究论 ...

研究核心发现 - 研究揭示了在营养不足的肿瘤微环境中，炎症信号通过ZBTB5蛋白“劫持”癌细胞内的氨基酸感应机制，从而促进肿瘤免疫逃逸、癌症进展以及对免疫检查点抑制剂治疗响应不佳[2] - 阻断ZBTB5-pS127-mTORC1信号轴能够改善癌症免疫治疗效果[2] 作用机制 - 炎症信号促进ZBTB5蛋白第127位丝氨酸发生磷酸化，进而招募Cullin3 ZBTB5 E3泛素连接酶以降解GATOR1复合体中的NPRL2蛋白，最终重启mTORC1信号转导[5] - 该过程加剧了肿瘤细胞对氨基酸的摄取，导致CD8+ T细胞营养受限和死亡加剧，从而促进肿瘤免疫逃逸[5] - 实验表明，阻断ZBTB5-S127位点的磷酸化，可改善对于检查点抑制剂治疗的原发性和获得性耐药[5] 研究意义与潜在应用 - 阐明了炎症如何通过ZBTB5使肿瘤细胞在饥饿环境中“掠夺”氨基酸，从而“饿死”免疫细胞，最终导致肿瘤免疫逃逸[6] - 靶向ZBTB5-pS127-mTORC1信号轴异常营养感知通路，可通过缓解肿瘤微环境中的氨基酸限制来增敏癌症免疫治疗[5]

文章核心观点 - 研究发现，1型常规树突状细胞（cDC1）的线粒体代谢状态直接决定了其在抗肿瘤免疫中的功能，特别是激活CD8+ T细胞的能力[2][3] - 线粒体蛋白OPA1是调控cDC1线粒体状态和抗肿瘤功能的核心因子，其缺失会破坏线粒体功能并导致肿瘤控制能力下降[3][9] - 通过代谢工程改善cDC1的线粒体健康状态，并将其与免疫检查点阻断（ICB）疗法联用，可协同增强抗肿瘤效果，为克服免疫治疗抵抗提供了新策略[3][16][17] cDC1的线粒体功能状态 - 肿瘤内cDC1细胞表现出两种不同的线粒体状态：线粒体膜电位与质量比值高的[TMRM/MG]hi细胞（线粒体极化、功能好）和比值低的[TMRM/MG]lo细胞（线粒体去极化、功能差）[7] - 具有极化线粒体的cDC1细胞比具有去极化线粒体的cDC1细胞更有效地启动CD8+ T细胞反应[7] - 随着肿瘤进展，cDC1细胞会出现进行性的线粒体功能障碍，表现为[TMRM/MG]hi细胞减少、线粒体体积缩小，这可能是免疫治疗抵抗的原因之一[16] 关键调控因子OPA1的作用机制 - OPA1是控制cDC1细胞线粒体状态和形态的核心蛋白，其缺失会导致肿瘤加速生长和CD8+ T细胞反应受损[9] - 上游机制：OPA1通过支持和激活核呼吸因子1（NRF1）来维持cDC1细胞的氧化磷酸化（OXPHOS）功能[11] - 下游效应1（抗原呈递）：OPA1-NRF1-OXPHOS通路能够抑制自噬和溶酶体对MHC-I分子和抗原的降解，从而保证cDC1有效激活T细胞[11] - 下游效应2（免疫原性）：OPA1维持的电子传递链（ETC）流动促进了NADH向NAD+的转化，有助于维持氧化还原平衡和信号传导，增强cDC1的免疫激活能力[11] - 线粒体分裂蛋白DRP1会拮抗OPA1的作用[12] - 在肿瘤环境中，OPA1和NRF1的表达水平会下降[13] 治疗潜力与临床前验证 - 将体外制备的、携带健康线粒体并预载肿瘤抗原的cDC1细胞注射到荷瘤小鼠体内，可以更有效控制肿瘤[16] - 将此方法与免疫检查点阻断（ICB）疗法联用时效果更佳，能显著减缓甚至阻止肿瘤生长，并比单独使用任何一种疗法更显著地延长生存期[16] - 这种联合治疗不仅能即时控制肿瘤，还能建立持久的长期免疫记忆，防治肿瘤复发[16] - 研究将线粒体的角色从“能量工厂”提升为免疫细胞的“功能指挥中心”，并提出了“代谢工程化”的细胞免疫疗法新策略[17]

全球地缘政治与能源 - 伊朗议会国家安全委员会通过法案，拟对霍尔木兹海峡通行船只收费，并计划禁止美国和以色列船只通过[6] - 美国总统特朗普在社交平台表示，若短期内未能达成协议且霍尔木兹海峡未恢复通航，美国将通过炸毁伊朗发电站、油井等目标来结束军事行动[5] - 美国国务卿鲁比奥称绝不允许伊朗永久控制霍尔木兹海峡并建立收费系统，并表示美国旨在“数周内而非数月内”实现对伊朗的军事行动目标[6] - 伊朗外交部发言人表示，当前局势源于美国和以色列的军事行动，在战争条件下，任何沿岸国家都不会允许“敌方船只”正常通行[5] - 国际油价走高，WTI 5月原油期货结算价收于每桶102.88美元，为2022年7月以来最高水平，涨幅为3.25%[7] 宏观经济与政策动态 - 商务部表示将深入实施提振消费专项行动，优化实施消费品以旧换新政策，突出绿色智能，并推动汽车流通消费改革[4] - 市场监管总局发布通知，提出将综合运用各类反不正当竞争措施，着力防治平台经济、光伏、锂电池、新能源汽车等重点行业和领域的“内卷式”竞争[3] - 杭州发布住房公积金新政，普通家庭最高可贷额度提升至180万元，并建立可叠加的上浮机制，三类情形最高可叠加上浮70%，实际可贷额度可达306万元[4] - 世界数据组织（WDO）3月30日在北京成立，旨在“弥合数据鸿沟、释放数据价值、繁荣数字经济”[3] 公司财务表现与资本运作 - 美的集团2025年净利润同比增长14.03%，拟10派38元，并计划以65亿元至130亿元回购股份[9] - 顺丰控股2026年度拟使用不超过380亿元自有资金购买理财产品，并将回购资金总额调至30亿元至60亿元[9] - 中际旭创2025年净利润同比增长108.78%，拟10派10元[10] - 宇通客车2025年净利润同比增长34.94%，拟10派20元[14] - 华锐精密预计2026年第一季度净利润同比预增413.28%至550.15%[14] - 新锐股份预计2026年第一季度净利润同比预增473.74%至603.64%[14] 公司业务与战略合作 - 中国船舶全资子公司签订10艘超大型油船（VLCC）建造合同[14] - 奥尼电子与沐曦股份签署战略合作协议，联合开发沐曦桌面AI工作站系列产品[14] - 摩尔线程签订6.6亿元产品销售协议[14] - 中天科技拟以2亿元至4亿元回购公司股份[14] 金融市场与指数表现 - 3月30日美股三大指数收盘涨跌不一，道指涨0.11%，纳指跌0.73%，标普500指数跌0.39%，收于去年8月以来最低水平，目前距离进入回调区间不足1%[7] 科技与医疗进展 - 瑞典卡罗琳医学院参与的国际团队开发出新方法，可在体内直接生成具有靶向识别和杀伤肿瘤能力的CAR-T细胞，相关成果发表在《自然》杂志上[4][5]

文章核心观点 - 西湖大学与北京大学联合团队在《Science Translational Medicine》发表封面文章，提出了一种创新的体内CAR-髓系细胞疗法策略[3] - 该策略利用红细胞作为载体，将mRNA-LNP（脂质纳米颗粒）递送至脾脏，高效靶向髓系细胞，从而在体内直接生成具有抗肿瘤活性的CAR-髓系细胞，绕过了传统LNP递送技术的局限性[3][4][7] 技术原理与创新 - **递送平台创新**：研究团队开发了红细胞介导的mRNA递送平台（mRNA-LNP-Ery），将载有mRNA的LNP共价连接到红细胞表面[9] - **靶向机制**：利用红细胞固有的脾脏归巢能力（每20分钟穿过脾脏一次）和生物相容性，实现将mRNA高度选择性地递送至脾脏中的CD11b+髓系细胞，同时极少被肝细胞摄取[8][9][11] - **细胞摄取与效率提升**：mRNA-LNP-Ery主要通过吞噬作用进入髓系细胞，并能避免溶酶体降解，从而增强mRNA翻译效率；而传统LNP主要通过内吞作用进入细胞，内体逃逸率通常不足5%，效率低下[11] 临床前研究结果 - **功能细胞生成**：编码靶向HER2或CD19的CAR mRNA成功在体内生成了具有促炎、抗原呈递表型的功能性CAR-髓系细胞[11] - **抗肿瘤效果**：在多种实体瘤模型（包括冷肿瘤模型）中，生成的CAR-髓系细胞能迁移至肿瘤处，消灭癌细胞，重塑肿瘤微环境，增加效应T细胞和自然杀伤（NK）细胞的浸润，展现出显著的抗肿瘤效果并延长生存时间[11] - **作用机制验证**：在切除脾脏的小鼠中，mRNA-LNP-Ery的抗肿瘤效果被消除；在裸鼠中效果部分减弱，证明其治疗活性依赖于脾脏内CAR-髓系细胞的形成及其与适应性免疫系统的相互作用[13] - **高效性与安全性**：重复给药时，mRNA-LNP-Ery在mRNA剂量仅为常规mRNA-LNP十分之一的情况下，抗肿瘤效果仍然更优，且全身毒性极小[13] 技术平台与转化前景 - **可临床转化平台**：研究结果确立了一个可临床转化的基于红细胞的mRNA平台，能够实现体内免疫细胞的直接编程，推进针对实体瘤的CAR-髓系细胞疗法发展[14] - **平台延续与拓展**：该研究延续了团队此前提出的红细胞-脾脏免疫调控框架，进一步拓展了红细胞在免疫调控及核酸药物递送领域的应用前景[14] - **临床转化基础**：鉴于团队已建立的红细胞-药物偶联平台及其临床验证基础（如已进入首次人体临床试验的红细胞-抗体偶联药物αPD1-Ery），该策略有望加速红细胞-核酸药物的临床转化进程[4][9]

行业技术背景与挑战 - CAR-T细胞疗法在血液类肿瘤中取得显著进展，但在占癌症绝大多数的实体瘤中效果仍不尽如人意[3] - 不变型自然杀伤T（iNKT）细胞是T淋巴细胞的独特亚群，具有同种异体潜能和强大的实体瘤归巢能力，在癌症免疫治疗中颇具吸引力[3] - 嵌合抗原受体重定向iNKT（CAR-iNKT）细胞已显示出抗肿瘤前景，但其临床疗效受限于体内激活不足以及在肿瘤微环境中的长期存活能力差[3] 最新研究突破 - 2026年3月17日，加州大学洛杉矶分校李松教授与杨莉莉教授团队在《自然-生物医学工程》上发表了一项关于增强CAR-iNKT细胞癌症治疗的研究[4] - 该研究开发了一种名为iMRAS（iNKT细胞靶向微颗粒募集和激活系统）的仿生平台，其作为一种“体内充电站”，旨在增强CAR-iNKT细胞的实体瘤治疗效果[4][6] - iMRAS平台由海藻酸盐微球构成，内部嵌入了可持续释放免疫刺激分子的纳米颗粒，表面呈递多种激活信号，整体结构模拟天然抗原呈递细胞[6] - 该平台可在体内局部招募并激活循环系统中的CAR-iNKT细胞，促进其扩增和持久存活，从而显著增强其抗肿瘤能力[6] 技术机制与临床前效果 - iMRAS作为“体内充电站”提供两种关键信号：1）CD1d-αGC复合物，用于模拟抗原呈递过程；2）IL-15/IL-15Rα复合物，用于促进CAR-iNKT细胞的增殖和持久性[6] - 该平台显著提高了CAR-iNKT细胞在淋巴瘤和黑色素瘤的临床前模型中的持久性和肿瘤抑制能力[6] 研究意义与前景 - iMRAS平台通过其仿生设计和局部免疫刺激作用，有助于克服当前细胞疗法在实体瘤中的局限性[8] - 该研究为基于CAR-iNKT细胞的癌症免疫疗法的发展奠定了坚实的基础[8]

技术平台与作用机制 - 研究团队设计了一种新型的前药可电离脂质纳米颗粒（pLNP），其创新在于“载体即药物”，构成LNP的可电离脂质分子本身就是一种前药，结构中连接了一个可在细胞内裂解的IDO抑制剂[6] - 该pLNP封装了编码IL-12的mRNA，进入细胞后，IDO抑制剂会被释放，同时IL-12得以表达，从而协调发挥“加油门”（激活和扩增效应T细胞）和“松刹车”（解除肿瘤微环境抑制，防止T细胞耗竭）的作用[6] 研究成果与协同效应 - 该技术平台将小分子药物（IDO抑制剂）和mRNA药物（IL-12 mRNA）的递送整合在同一个脂质纳米颗粒载体中，实现了“1+1 > 2”的协同治疗效果[3][8] - 在结肠癌小鼠模型中，该协同作用促进了效应T细胞浸润并减少其耗竭，驱动了原发性肿瘤完全消退，同时诱导了记忆T细胞反应并激发全身性免疫反应，从而使远端肿瘤消退[8] 行业意义与应用前景 - 该研究为基于mRNA的癌症免疫疗法提供了一种强大而新颖的技术平台，解决了调控T细胞表型使其处于激活状态而非耗竭状态的重大挑战[2][3]

研究核心发现 - 中国科学技术大学孙成教授团队在《自然·免疫学》发表研究，鉴定出CLEC12B是自然杀伤细胞的一个抑制性检查点，并开发了靶向该检查点的纳米抗体[2] - 靶向破坏CLEC12B-脂蛋白脂肪酶信号轴，能在临床前模型中恢复NK细胞活性并抑制肿瘤进展[2] - 该纳米抗体与PD-1阻断疗法联合使用时，显示出强大的协同疗效[2] 作用机制与临床关联 - CLEC12B充当抑制性检查点，限制NK细胞介导的抗肿瘤免疫[4] - 研究确定脂蛋白脂肪酶是CLEC12B的功能性配体，其结合会触发抑制性信号转导，从而抑制NK细胞活化[4] - 在肝细胞癌患者中，肿瘤浸润NK细胞的高CLEC12B表达与不良临床预后相关[4] 潜在治疗价值 - 研究开发的纳米抗体被确立为重新武装免疫系统对抗实体恶性肿瘤的有前景的治疗策略[4] - 该发现为NK细胞免疫治疗提供了有价值的新靶点与新策略[2]

研究背景与核心发现 - 靶向肠道微生物群被认为是提高癌症免疫疗法效果的一种有前景的策略，但此前多项探索粪菌移植（FMT）效果的临床研究成功有限 [3] - 2026年3月9日，上海交通大学等机构的研究团队在《Nature Microbiology》发表研究，确定了一种来自非小细胞肺癌（NSCLC）临床免疫治疗响应患者的特定菌群联合体——RCom，其能够增强小鼠对抗PD-1免疫治疗的效果 [3] RCom菌群联合体的构成与特性 - 研究团队结合宏基因组分析和计算机模拟预测，确定了与NSCLC患者免疫治疗响应相关的细菌种类 [6] - 据此构建了一个由15种细菌组成的、明确界定的菌群联合体RCom，这些细菌大多分离自对免疫治疗有良好应答的癌症患者的粪便 [6] - 代谢模型和体外实验表明，RCom是一个稳定且具有协作性的菌群群落 [8] - 体内实验证明，RCom可以在小鼠肠道内定植并产生具有免疫调节功能的代谢物 [8] RCom在动物模型中的效果 - 在小鼠模型中，口服RCom通过增强肿瘤内CD8+ T细胞的浸润并增强其细胞毒功能，显著提高了抗PD-1疗法的抗肿瘤效果 [8] - RCom增强免疫治疗效果在不同基础肠道菌群组成的小鼠中均能实现 [8] - 当给小鼠移植对免疫治疗无应答患者的粪便菌群后，小鼠会产生耐药性，而补充RCom能够限制这种由无应答者菌群所赋予的治疗耐药性 [8] 研究意义与潜在应用 - 研究表明，RCom作为一种明确组成的细菌联合体，有潜力成为提高癌症患者对于抗PD-1治疗应答的辅助治疗手段 [8] - 该研究为开发基于特定益生菌的癌症治疗辅助剂提供了强有力的科学依据 [8]

溶瘤病毒疗法在胶质母细胞瘤治疗中的机制突破 - 基于单纯疱疹病毒（HSV）的溶瘤病毒疗法通过优先在肿瘤细胞内复制并溶解细胞，同时激活免疫反应来发挥抗肿瘤作用，首个FDA批准的疗法Imlygic在黑色素瘤治疗中已取得显著成功[2] - 2023年10月，一项针对41名复发性胶质母细胞瘤（rGBM）患者的1期临床试验显示，瘤内注射改造后的单纯疱疹病毒1型溶瘤病毒（oHSV）可增强抗癌免疫反应，患者生存情况与免疫激活特征相关[3] - 2026年2月11日发表在《Cell》的研究深入分析了单次溶瘤病毒治疗rGBM患者的1期临床试验结果，发现单次注射能将免疫“冷”肿瘤转变为免疫“热”肿瘤，引发深度、持久的T细胞反应，并与更长的无进展生存期和总生存期相关，这被认为是神经肿瘤学和癌症免疫治疗领域的重大进展[4][5] 单次溶瘤病毒治疗引发的深度免疫反应特征 - 研究通过空间蛋白组学和转录组学技术发现，单次治疗后即使在晚期时间点（最长超过2年），肿瘤区域仍存在显著的CD8+ T细胞和CD4+ T细胞深度浸润，并形成密集的淋巴聚集区渗透到活肿瘤区域深处[7][10] - 靠近肿瘤细胞的T细胞高表达早期活化标志物（如NR4A1、CD69）和组织驻留特征（如ITGAE/CD103），提示其持续识别肿瘤抗原并具有效应功能[8] - 颗粒酶B（GZMB）阳性的CD8 T细胞与发生凋亡的肿瘤细胞在空间上紧密相邻，为T细胞直接杀伤肿瘤提供了证据，且这种近距离接触与患者更长的无进展生存期和更低的肿瘤生长速率显著相关[10] T细胞克隆扩增与治疗反应的驱动机制 - TCR测序分析表明，治疗后肿瘤内T细胞克隆性显著增加，但外周血中变化不大，说明扩增是局部发生的[11] - 治疗后扩增的T细胞克隆中，很大一部分是治疗前就已存在于肿瘤中的“既存克隆”，这些既存克隆的扩增程度与患者更长的总生存期相关[11] - 空间定位显示，这些扩增的T细胞克隆更靠近肿瘤细胞，并富集了组织驻留和细胞毒性特征[12] - 在治疗晚期，病毒残留物仅存在于坏死肿瘤区域，而T细胞在空间上与病毒残留区域呈负相关，浸润到活的肿瘤区域，表明持续的T细胞浸润主要由肿瘤抗原驱动，而非病毒抗原[16] 治疗抵抗的潜在机制与联合治疗方向 - 尽管有强烈的T细胞反应，但缺氧的间充质样肿瘤细胞区域表现出T细胞排斥现象，这些区域高表达VEGFA等基因，可能形成抑制T细胞浸润的微环境，导致治疗反应异质性和抵抗[13] - 数据分析表明，长期使用控制脑水肿的常用药地塞米松，与治疗后肿瘤内T细胞克隆性的降低相关，提示其可能削弱T细胞免疫反应[14] - 该研究支持将溶瘤病毒与旨在增强T细胞扩增和持久性的因子（如IL-15、4-1BBL）联用，或与抗VEGF疗法联用以克服肿瘤缺氧微环境介导的T细胞排斥，并提示需谨慎管理糖皮质激素的使用以最大化免疫治疗效果[17]