研究背景与核心发现 - 靶向肠道微生物群被认为是提高癌症免疫疗法效果的一种有前景的策略，但此前多项探索粪菌移植（FMT）效果的临床研究成功有限 [3] - 2026年3月9日，上海交通大学等机构的研究团队在《Nature Microbiology》发表研究，确定了一种来自非小细胞肺癌（NSCLC）临床免疫治疗响应患者的特定菌群联合体——RCom，其能够增强小鼠对抗PD-1免疫治疗的效果 [3] RCom菌群联合体的构成与特性 - 研究团队结合宏基因组分析和计算机模拟预测，确定了与NSCLC患者免疫治疗响应相关的细菌种类 [6] - 据此构建了一个由15种细菌组成的、明确界定的菌群联合体RCom，这些细菌大多分离自对免疫治疗有良好应答的癌症患者的粪便 [6] - 代谢模型和体外实验表明，RCom是一个稳定且具有协作性的菌群群落 [8] - 体内实验证明，RCom可以在小鼠肠道内定植并产生具有免疫调节功能的代谢物 [8] RCom在动物模型中的效果 - 在小鼠模型中，口服RCom通过增强肿瘤内CD8+ T细胞的浸润并增强其细胞毒功能，显著提高了抗PD-1疗法的抗肿瘤效果 [8] - RCom增强免疫治疗效果在不同基础肠道菌群组成的小鼠中均能实现 [8] - 当给小鼠移植对免疫治疗无应答患者的粪便菌群后，小鼠会产生耐药性，而补充RCom能够限制这种由无应答者菌群所赋予的治疗耐药性 [8] 研究意义与潜在应用 - 研究表明，RCom作为一种明确组成的细菌联合体，有潜力成为提高癌症患者对于抗PD-1治疗应答的辅助治疗手段 [8] - 该研究为开发基于特定益生菌的癌症治疗辅助剂提供了强有力的科学依据 [8]

溶瘤病毒疗法在胶质母细胞瘤治疗中的机制突破 - 基于单纯疱疹病毒（HSV）的溶瘤病毒疗法通过优先在肿瘤细胞内复制并溶解细胞，同时激活免疫反应来发挥抗肿瘤作用，首个FDA批准的疗法Imlygic在黑色素瘤治疗中已取得显著成功[2] - 2023年10月，一项针对41名复发性胶质母细胞瘤（rGBM）患者的1期临床试验显示，瘤内注射改造后的单纯疱疹病毒1型溶瘤病毒（oHSV）可增强抗癌免疫反应，患者生存情况与免疫激活特征相关[3] - 2026年2月11日发表在《Cell》的研究深入分析了单次溶瘤病毒治疗rGBM患者的1期临床试验结果，发现单次注射能将免疫“冷”肿瘤转变为免疫“热”肿瘤，引发深度、持久的T细胞反应，并与更长的无进展生存期和总生存期相关，这被认为是神经肿瘤学和癌症免疫治疗领域的重大进展[4][5] 单次溶瘤病毒治疗引发的深度免疫反应特征 - 研究通过空间蛋白组学和转录组学技术发现，单次治疗后即使在晚期时间点（最长超过2年），肿瘤区域仍存在显著的CD8+ T细胞和CD4+ T细胞深度浸润，并形成密集的淋巴聚集区渗透到活肿瘤区域深处[7][10] - 靠近肿瘤细胞的T细胞高表达早期活化标志物（如NR4A1、CD69）和组织驻留特征（如ITGAE/CD103），提示其持续识别肿瘤抗原并具有效应功能[8] - 颗粒酶B（GZMB）阳性的CD8 T细胞与发生凋亡的肿瘤细胞在空间上紧密相邻，为T细胞直接杀伤肿瘤提供了证据，且这种近距离接触与患者更长的无进展生存期和更低的肿瘤生长速率显著相关[10] T细胞克隆扩增与治疗反应的驱动机制 - TCR测序分析表明，治疗后肿瘤内T细胞克隆性显著增加，但外周血中变化不大，说明扩增是局部发生的[11] - 治疗后扩增的T细胞克隆中，很大一部分是治疗前就已存在于肿瘤中的“既存克隆”，这些既存克隆的扩增程度与患者更长的总生存期相关[11] - 空间定位显示，这些扩增的T细胞克隆更靠近肿瘤细胞，并富集了组织驻留和细胞毒性特征[12] - 在治疗晚期，病毒残留物仅存在于坏死肿瘤区域，而T细胞在空间上与病毒残留区域呈负相关，浸润到活的肿瘤区域，表明持续的T细胞浸润主要由肿瘤抗原驱动，而非病毒抗原[16] 治疗抵抗的潜在机制与联合治疗方向 - 尽管有强烈的T细胞反应，但缺氧的间充质样肿瘤细胞区域表现出T细胞排斥现象，这些区域高表达VEGFA等基因，可能形成抑制T细胞浸润的微环境，导致治疗反应异质性和抵抗[13] - 数据分析表明，长期使用控制脑水肿的常用药地塞米松，与治疗后肿瘤内T细胞克隆性的降低相关，提示其可能削弱T细胞免疫反应[14] - 该研究支持将溶瘤病毒与旨在增强T细胞扩增和持久性的因子（如IL-15、4-1BBL）联用，或与抗VEGF疗法联用以克服肿瘤缺氧微环境介导的T细胞排斥，并提示需谨慎管理糖皮质激素的使用以最大化免疫治疗效果[17]

文章核心观点 - 研究发现了一种名为SLAMF6的新型免疫检查点，它通过独特的“顺式同型相互作用”机制对T细胞进行“自我抑制”，阻断该作用可显著增强T细胞的抗肿瘤活性，这为癌症免疫治疗开辟了新的途径，有望补充或取代现有的PD-1/PD-L1等疗法 [2][3][17] 传统免疫疗法的局限性 - 当前广泛使用的PD-1/PD-L1抑制剂通过阻断T细胞与肿瘤细胞间的“跨细胞”相互作用来解除抑制 [6] - 但并非所有肿瘤都表达PD-L1，且部分患者会产生耐药性，因此需要寻找新的免疫检查点以覆盖更广泛的癌症类型 [6] SLAMF6的颠覆性发现与作用机制 - SLAMF6属于SLAM家族受体，其功能此前存在争议，既有研究显示其激活T细胞，也有研究表明其抑制T细胞 [8] - 基因敲除实验表明，缺乏SLAMF6的小鼠T细胞表现出更强的活化能力和抗肿瘤效果，能更有效地抑制肿瘤生长 [9] - SLAMF6的作用机制独特：它通过同一T细胞表面的SLAMF6分子之间相互结合的“顺式同型相互作用”实现“自我抑制”，这与PD-1需要与癌细胞配体结合的反式作用完全不同，因此其抑制作用与癌细胞是否表达SLAMF6无关 [11] - 研究使用FRET技术证实了SLAMF6分子间顺式相互作用的存在，使用阻断该作用的抗体可使T细胞重新获得强大活化能力 [11] - 在信号层面，SLAMF6通过招募SHP-1磷酸酶来抑制T细胞受体信号，阻断SLAMF6后，T细胞内信号通路更活跃，细胞因子产生增加，肿瘤杀伤能力增强 [11] 从实验室到临床的转化潜力 - 研究团队开发了能有效阻断人类SLAMF6顺式相互作用的单克隆抗体 [13] - 在多种小鼠肿瘤模型中，该抗体能显著增强T细胞活化，降低耗竭T细胞比例，并抑制肿瘤生长，效果甚至优于PD-L1抑制剂 [13] - SLAMF6抗体与PD-L1抑制剂联合使用展现出协同效应，为组合疗法提供了新思路 [15] - SLAMF6靶向治疗前景广阔：首先，SLAMF6广泛表达于多种T细胞群体（包括初始T细胞、活化T细胞及前体耗竭/干细胞样耗竭T细胞），影响范围可能比主要表达于活化T细胞的PD-1更广；其次，人类耗竭T细胞中SLAMF6表达并未完全消失，提示其靶向治疗可能“复苏”那些对PD-1抑制剂无效的耗竭T细胞 [15] 安全性与未来展望 - 研究中未发现SLAMF6抗体治疗引发细胞因子风暴等严重副作用，为临床开发奠定了良好基础 [17] - 下一步将优化抗体设计，例如开发双特异性抗体，以更特异性地靶向肿瘤微环境中的T细胞，进一步减少潜在副作用 [17] - SLAMF6有望成为继CTLA-4、PD-1/PD-L1之后下一个重要的免疫治疗靶点，为对现有疗法无应答的患者带来新希望 [17]

文章核心观点 - 癌症免疫疗法存在显著的内在随机性，导致治疗效果在条件相似的个体间差异巨大，这种随机性源于一个极其罕见但功能关键的T细胞亚群——火花T细胞（Spark T cell）[2][4] - 火花T细胞仅占全部T细胞的1/2500至1/1000，其随机激活并通过干扰素-γ驱动的正反馈循环启动大规模免疫攻击，是决定免疫疗法成败的关键[4][9] - 识别和富集火花T细胞有望开发新的疗效预测生物标志物和增强型细胞疗法，从而将免疫治疗从“凭运气”转变为更可控有效的治疗方式[12][13] 免疫疗法随机性的发现与机制 - 在数千个初始条件完全相同的体外实验中，免疫疗法结果差异巨大，癌细胞清除情况不一，表现出比化学疗法更高的随机性，符合偏移泊松过程[7] - 随机性源于T细胞激活阶段的差异，部分反应中T细胞被大量激活并分泌大量干扰素-γ，而其他反应中T细胞则几乎处于“沉默”状态[7] - 这种随机性在基因完全相同的小鼠模型，甚至同一小鼠体内同源克隆的多个肿瘤中同样存在，提示存在超越已知确定性机制的内在随机性[2] 火花T细胞的特征与功能 - 火花T细胞是驱动免疫反应随机性的关键稀有亚群，通过单细胞随机性分析流程从数百万细胞中识别[9] - 该细胞在静息状态下即表现出独特的表观遗传特征，其干扰素-γ基因位点的染色质处于“开放”状态，能快速响应抗原信号[10] - 在小鼠模型中表现为CD5 low CD11a high表型，在人类T细胞中则具有CCR7 low CD45RO high特征，这些表型可用于分离和富集[10] - 一个火花T细胞识别癌细胞后能迅速产生大量干扰素-γ，通过正反馈循环激活周围更多T细胞，从而启动整个抗肿瘤免疫反应[9] 临床意义与未来应用方向 - 肿瘤中火花T细胞的丰度与免疫治疗效果直接相关，其标志物特征越明显，患者对免疫检查点抑制剂（尤其是抗CTLA-4疗法）的响应越好[10] - 检测肿瘤样本中的火花T细胞标志物，有望成为预测免疫治疗疗效的新型生物标志物，用于治疗前评估，避免无效治疗[13] - 富集或扩增火花T细胞可能成为新一代过继T细胞疗法的方向，通过提高该细胞在产品中的比例来显著增强疗效[13]

文章核心观点 - 浙江大学等机构的研究团队在《Cell》期刊发表封面论文，报道了一种创新的癌症免疫治疗平台[3] - 该平台将通常引发过敏反应的肥大细胞改造为靶向药物递送载体，利用肿瘤相关抗原作为“过敏原”，引导工程化细胞在肿瘤部位聚集并释放药物，从而抑制肿瘤生长并激活抗肿瘤免疫[4][8][9] - 该技术在小鼠模型及人源化患者来源异种移植模型中验证有效，展示了其作为个性化“肿瘤过敏疗法”的转化应用前景[9][12] 研究技术与平台设计 - 研究团队设计了免疫球蛋白E致敏的肥大细胞作为平台，称为IgE-MC[8] - IgE-MC可作为抗原引导的药物递送载体，实现靶向抗原阳性肿瘤[10] - 该平台具有模块化特点，支持根据患者情况选择相应的IgE抗体并装载多种有效载荷，如溶瘤腺病毒[9][10] - 抗原与IgE-MC表面受体结合后，会激活细胞脱颗粒，释放所装载的溶瘤病毒以及细胞因子和趋化因子[9][10] 临床前研究结果 - 在多种小鼠模型中，装载溶瘤腺病毒的IgE-MC诱导了强大的抗癌免疫反应，并抑制了肿瘤生长[9] - 在临床相关的人源化HER2阳性患者来源异种移植模型中，装载抗HER2 IgE和溶瘤腺病毒的人源肥大细胞增加了肿瘤内的T细胞响应，并减缓了肿瘤生长[9] - 与游离的溶瘤腺病毒相比，通过IgE-MC递送溶瘤腺病毒减轻了肝脏毒性，且在正常组织中未检测到病毒复制[9] 安全性与机制 - 输注的IgE-MC会在2周内被清除，不会扰乱组织内肥大细胞的稳态，也不会诱导系统性过敏反应[9] - IgE-MC在肿瘤部位释放趋化因子和炎症介质，有助于重塑肿瘤微环境，逆转免疫抑制并激活抗肿瘤免疫反应[9][10]

注射用卡瑞利珠单抗BLA获FDA受理 - 公司重新提交的注射用卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼片用于不可切除或转移性肝细胞癌患者一线治疗的生物制品许可申请获得FDA受理 [1] - FDA对该BLA的目标审评日期为2026年7月23日 [1] - 该药品拟定适应症为联合甲磺酸阿帕替尼片用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗 [1] 药品临床试验情况与疗效数据 - 该药品用于肝细胞癌适应症于2021年4月获得FDA授予的孤儿药资格认定 [2] - 关键III期研究SHR-1210-Ⅲ-310的主要研究终点达到预设优效标准 结果显示联合疗法对比索拉非尼可显著延长晚期肝细胞癌患者的无进展生存期和总生存期 [2] - 该全球多中心III期研究共入组543名受试者 研究结果显示中位无进展生存期为5.6个月 中位总生存期达到22.1个月 根据2025年9月发表在《柳叶刀·肿瘤》的最终生存分析 总生存期延长至23.8个月 [3] - 该联合方案为目前晚期肝细胞癌一线治疗最长总生存期获益组合 也是首个且唯一一个免疫治疗联合小分子酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期肝细胞癌获得成功的III期试验 [3] 药品属性与市场背景 - 注射用卡瑞利珠单抗是人源化抗PD-1单克隆抗体 通过阻断PD-1/PD-L1通路恢复机体抗肿瘤免疫力 [5] - 根据EvaluatePharma数据库 2024年抗PD-1抗体全球销售额合计约为415.46亿美元 [5] - 截至目前 注射用卡瑞利珠单抗相关项目累计研发投入约为319,740万元人民币 [5] 公司股份回购进展 - 公司于2025年8月通过股份回购方案 计划使用自有资金以不超过90.85元/股的价格 回购总额不低于10亿元且不超过20亿元的公司A股股份用于员工持股计划 回购期限为12个月 [9] - 2026年1月 公司通过集中竞价交易方式回购股份88.97万股 占公司总股本0.013% 支付总金额5,107.24万元人民币 [10] - 截至2026年1月31日 公司累计回购股份978.84万股 占公司总股本0.15% 支付总金额64,628.87万元人民币 [10][11]

关于重新提交BLA获FDA受理 - 公司重新提交的注射用卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼片用于不可切除或转移性肝细胞癌患者一线治疗的生物制品许可申请获得美国食品药品监督管理局受理 [1] - 根据《处方药用户付费法案》，FDA对该申请的目标审评日期设定为2026年7月23日 [1] 药品基本情况与市场前景 - 拟定适应症为联合甲磺酸阿帕替尼片用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗 [1] - 注射用卡瑞利珠单抗是一种人源化抗PD-1单克隆抗体 [5] - 经查询EvaluatePharma数据库，2024年抗PD-1抗体全球销售额合计约为415.46亿美元 [5] 关键临床试验数据与地位 - 关键国际多中心Ⅲ期临床试验于2018年12月获准在美国开展，并于2021年4月获得FDA孤儿药资格认定 [2] - 该研究在2022年二季度达到主要研究终点，结果显示联合疗法对比索拉非尼可显著延长患者的无进展生存期和总生存期 [2] - 研究共入组543名受试者，结果显示中位无进展生存期为5.6个月，中位总生存期达到22.1个月，根据2025年9月发表在《柳叶刀·肿瘤》的最终分析，总生存期延长至23.8个月 [3] - 该联合疗法被描述为目前晚期肝细胞癌一线治疗最长总生存期获益组合，且是首个也是目前唯一一个在该领域获得成功的免疫治疗联合小分子酪氨酸激酶抑制剂Ⅲ期试验 [3] 研发投入 - 截至目前，注射用卡瑞利珠单抗相关项目累计研发投入约为319,740万元 [5] 股份回购进展 - 公司于2025年8月通过回购股份方案，计划使用自有资金以不超过90.85元/股的价格，回购总额不低于10亿元且不超过20亿元的股份用于员工持股计划，回购期限为12个月 [9] - 2026年1月，公司回购股份88.97万股，占总股本0.013%，支付总金额5,107.24万元 [10] - 截至2026年1月31日，公司累计回购股份978.84万股，占总股本0.15%，支付总金额64,628.87万元 [10][11] 董事会延期换届 - 公司第九届董事会已于2026年2月1日任期届满，鉴于换届工作正在筹备中，董事会及高级管理人员的换届选举将适当延期 [12] - 在换届完成前，第九届董事会全体成员及高级管理人员将继续履行职责，此事项不会影响公司正常运营 [13]

研究核心发现 - 研究首次揭示了颗粒酶A通过独特的二聚体结构及其外位点精准识别并切割GSDMB蛋白的分子机制，从而引发细胞焦亡 [2] - 该发现解答了GZMA如何精准识别GSDMB这一长期未解之谜，并为癌症免疫治疗提供了新思路 [2] 细胞焦亡的背景与重要性 - 细胞焦亡是一种由gasdermin家族蛋白执行的炎症性细胞死亡方式，细胞会膨胀破裂并释放内容物，从而激活强烈的免疫反应，在对抗感染和肿瘤中尤为重要 [5] - GSDMB是gasdermin家族成员，其本身处于休眠状态，需要被特定酶切割激活才能在细胞膜上打孔 [5] - 颗粒酶A是已知能激活GSDMB的“开关”，但其识别机制此前不明 [5] GZMA二聚体结构的作用机制 - 研究发现GZMA以二聚体形式存在，两个分子手拉手结合，这是其识别GSDMB的关键 [7] - GZMA二聚体的每个单体都有一个“外位点”，专门用于结合GSDMB的C端结构域，两个外位点同时抓住两个GSDMB分子以确保切割精准性 [7] - 破坏GZMA的二聚化会使其无法结合GSDMB并丧失引发焦亡的能力，但这种二聚化不影响其切割其他小分子底物的能力，表明这是为GSDMB定制的识别机制 [7] 结构决定切割位点的特异性 - GSDMB蛋白的N端负责打孔，C端起抑制作用，GZMA的切割点位于连接两部分的“链接区”的Lys244处 [9] - GZMA二聚体中的一个单体用外位点结合GSDMB的C端，另一个单体则用催化中心切割链接区，这种分工合作使切割位点能准确对准酶的活性中心 [9] - 缩短GSDMB链接区的长度即使仅减少一个氨基酸也会使GZMA无法切割，验证了结构识别的必要性 [9] 跨物种的进化差异与工程改造 - GSDMB蛋白存在于人类但在小鼠中缺失，然而小鼠GZMA仍能以较低效率切割人为引入的GSDMB [11] - 小鼠GZMA虽能形成二聚体，但其外位点关键氨基酸与人类不同导致结合能力较弱 [11] - 通过理性设计将小鼠GZMA的外位点改造成人类版本，创造出的突变体mGZMAmut切割GSDMB的效率大幅提升，几乎与人类GZMA相当 [11] 研究意义与应用前景 - 该研究揭示的“外位点介导的底物识别”机制与炎症caspase识别GSDMD的方式类似，体现了免疫系统的保守性 [13] - 在应用层面，激活GSDMB依赖的焦亡可以增强免疫细胞对肿瘤的杀伤力，通过调控GZMA-GSDMB信号轴可能设计出更有效的癌症免疫疗法 [13] - 由于GSDMB与哮喘及炎症性肠病相关，这一机制也可能为这些疾病提供新的药物靶点 [13] - 对小鼠GZMA的改造为构建小鼠模型以模拟人类免疫反应并进行药物筛选提供了新工具 [11][13]

文章核心观点 - 一项发表于《自然》期刊的研究表明，特定的肠道共生细菌（分段丝状细菌，SFB）能够通过诱导T细胞可塑性，增强免疫检查点阻断（ICB）疗法的抗肿瘤效果，这为通过调控肠道微生物群来扩大ICB疗法适用范围提供了潜在策略 [2][3][7] 研究背景与意义 - 免疫检查点阻断（ICB）疗法虽已改变癌症治疗格局，但仍有相当大比例的患者无应答，因此理解影响其疗效的因素至关重要 [2] - 肠道微生物群已被证实是影响免疫功能和癌症免疫疗法应答的关键决定因素，但其影响ICB疗效的具体机制此前尚不清楚 [2] 研究关键发现 - 实验发现，只有当小鼠肠道定殖了分段丝状细菌（SFB）时，抗PD-1治疗才能有效抑制表达SFB抗原的黑色素瘤的生长 [5][6] - 研究鉴定出肿瘤相关的SFB特异性TH1样细胞，这些细胞来源于SFB在肠道诱导的稳态TH17细胞，它们在肿瘤微环境中产生高水平的干扰素-γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子（TNF） [6] - 这些“前TH17”细胞增强了抗原呈递，促进了肿瘤特异性CD8+ T细胞的招募、扩增和效应功能，最终实现了抗PD-1介导的肿瘤控制 [6] - 条件性去除SFB诱导的IL-17A+ CD4+ T细胞（即TH1样细胞的前体），会彻底消除抗PD-1的肿瘤控制作用，并显著损害肿瘤特异性CD8+ T细胞的功能 [6] 研究结论与潜在应用 - 该研究作为原理性证明，阐明了一条明确的细胞通路：特定肠道共生细菌通过赋予T细胞可塑性来增强PD-1阻断疗法的癌症治疗效果 [7] - 这表明，靶向调控肠道微生物群可作为扩大免疫检查点阻断（ICB）疗法癌症治疗效果的一种有潜力的策略 [3][7]

研究背景与问题 - 针对癌症相关成纤维细胞（CAF）的临床试验几乎都失败了，这可能归因于其功能可塑性和不透明的调控回路[2] 核心研究成果 - 2026年1月15日，张泽民院士、王东方副研究员、席建忠教授等团队在《Cancer Cell》发表研究，通过单细胞筛选发现ADAM12是成纤维细胞的检查点，阻碍抗肿瘤免疫反应[3] - 研究发现ADAM12的缺失会延缓肿瘤进展并使肿瘤对免疫疗法更敏感，为癌症免疫治疗带来了新靶点[3] 研究方法与发现 - 研究团队开发了一种基于CRISPR干扰（CRISPRi）和CRISPR激活（CRISPRa）的Perturb-seq系统性筛选方法，以筛选患者来源的成纤维细胞[5] - 研究发现抗肿瘤的I型干扰素（IFN-I）反应程序是对抗TGF-β驱动的促肿瘤肌成纤维细胞活化的首要拮抗轴，而ADAM12是介导这种关系的分子检查点[5] - 敲除ADAM12会引发I型干扰素反应程序，将肌成纤维细胞群结构重新配置为祖细胞样状态，重振基于T细胞的免疫反应，并在各种小鼠模型中诱导肿瘤排斥[5] - 结合人类基因组数据分析，研究团队将ADAM12定位为成纤维细胞潜在靶点，为可行的治疗干预措施铺平了道路[5] 研究核心发现总结 - 利用基于CRISPRi/CRISPRa的Perturb-seq在患者来源成纤维细胞中进行大规模筛选[7] - 将TGF-β依赖的myCAF程序转换为IFN-I反应状态以发挥抗肿瘤活性[7] - ADAM12缺失抑制myCAF并增强T细胞浸润[7] - ADAM12缺失会延缓肿瘤进展并使肿瘤对免疫疗法更敏感[7]