文章核心观点 - 复旦大学研究团队在Cancer Cell发表论文，首次揭示三阴性乳腺癌中的癌症干细胞通过富含TSPAN8蛋白的细胞外囊泡，通过非经典信号通路诱导免疫抑制性调节性T细胞形成，从而驱动肿瘤免疫逃逸[3][4] - 该发现为三阴性乳腺癌的免疫治疗提供了新的潜在联合治疗策略，即同时靶向癌症干细胞和肿瘤微环境免疫抑制，例如使用单克隆抗体中和TSPAN8+ EV并与抗PD-1疗法联用[4][7] 研究背景与意义 - 癌症干细胞是具有自我更新、治疗抗性和强大免疫逃逸特性的细胞亚群，其在三阴性乳腺癌中显著富集，驱动肿瘤异质性、转移和免疫逃逸，是研究肿瘤干细胞与肿瘤微环境相互作用的典型模型[2] - 三阴性乳腺癌是最具侵袭性的乳腺癌亚型，治疗选择有限，临床预后不良，尽管免疫检查点抑制剂已获批使用，但原发性和继发性耐药仍是主要临床障碍[2] - 解读癌症干细胞与肿瘤微环境的相互作用，可能揭示新的免疫治疗靶点，并通过癌症干细胞靶向药物与免疫检查点抑制剂的联合用药来优化治疗方案[2] 研究机制发现 - 研究通过多重单细胞蛋白质组学技术，对初治三阴性乳腺癌样本中的50种肿瘤微环境相关蛋白进行分析，发现癌症干细胞通过细胞外囊泡介导的旁分泌信号，驱动调节性T细胞的分化与扩增[6] - 癌症干细胞来源的细胞外囊泡上的整合膜蛋白TSPAN8，与T细胞表面的CD103相互作用，触发LKB1-STRAD-MO25复合物形成，并依次磷酸化LKB1和AMPKα[6] - 该信号级联反应增强了FOXP3的表达，而FOXP3又反式激活CD103，由此形成一个驱动免疫抑制性CD103+ FOXP3+ Treg细胞克隆扩增及其相关生态位的正向反馈环路[6] - 这种基于细胞外囊泡膜拓扑结构的作用机制独立于经典的细胞外囊泡内容物的内化途径[6] 潜在治疗策略与前景 - 在临床前模型中，使用单克隆抗体中和TSPAN8+ 细胞外囊泡能够与抗PD-1疗法产生协同作用[7] - 这提示了一种同时靶向癌症干细胞和肿瘤微环境免疫抑制的潜在策略，该策略尤其适用于TSPAN8+ 癌症干细胞高丰度的三阴性乳腺癌[7]