骨关节炎疾病现状与未满足的临床需求 - 骨关节炎是一种普遍存在的退行性全关节疾病，全球约有5.95亿患者，严重影响老年人群生活质量并带来高昂社会成本 [2] - 疾病主要特征是软骨破坏、骨刺形成和滑膜炎症，可导致疼痛和畸形 [2] - 当前标准治疗包括非甾体抗炎药、皮质类固醇和关节置换手术，但尚无获批的疾病修正药物 [2] 最新研究发现：ZDHHC11的作用机制 - 研究发现ZDHHC11介导的蛋白质S-棕榈酰化修饰可缓解软骨细胞衰老，并可作为骨关节炎治疗新靶点 [3] - ZDHHC11在关节软骨细胞中高表达，但在老年小鼠及人类骨关节炎患者的退行性病变软骨中表达下调 [7] - ZDHHC11能够阻止软骨细胞衰老并促进软骨合成代谢，最终改善骨关节炎表征 [7] - 机制上，ZDHHC11介导的S-棕榈酰化通过抑制GATA4-P65信号通路来缓解细胞衰老和调控细胞外基质代谢，从而缓解骨关节炎进展 [8] - 在不稳定内侧半月板小鼠模型中，Zdhhc11基因缺失会加剧骨关节炎的进展 [8] 创新的治疗策略与递送平台 - 研究团队开发了一种基于脂质纳米颗粒的递送平台，用于在体内将Zdhhc11的mRNA递送至软骨细胞 [3] - 该平台通过偶联软骨细胞亲和肽以特异性靶向软骨细胞，进而特异性地修复受损软骨，缓解骨关节炎进展 [3][10] - ZDHHC11的靶向递送，有助于恢复骨关节炎患者的关节内稳态，有望成为骨关节炎治疗的一种有前景的新策略 [13] 骨关节炎的病理机制研究背景 - 骨关节炎的确切分子机制仍不清楚，慢性低度炎症、衰老和微环境改变在疾病进展中起关键作用 [6] - 关节组织内衰老细胞的积累会导致线粒体功能障碍、过度氧化应激及活性氧水平升高，引发软骨细胞代谢紊乱 [6] - 蛋白质S-棕榈酰化是一种在所有真核生物中发生的可逆的蛋白质翻译后修饰，其异常调控与多种病理状况有关 [6][7] - 人类有23种棕榈酰转移酶，其催化活性依赖保守的DHHC结构域 [7]