过继T细胞疗法(ACT)的当前挑战 - 过继T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤治疗中已取得临床成功，但在实体瘤治疗中临床疗效仍不足 [2] - 实体瘤疗效不足主要归因于免疫抑制性肿瘤微环境与癌细胞的内在耐药性，这两者阻碍T细胞介导的细胞毒性作用并导致T细胞功能障碍 [2] 提升ACT疗效的创新策略 - 一种新兴策略是通过调控癌细胞内在的线粒体凋亡启动阈值来增强癌细胞对T细胞的敏感性，从而与细胞毒性T细胞产生协同效应 [2] - 该策略旨在通过作用机制不重叠的方式与ACT联合，是当前提升ACT疗效的创新方向 [2] 最新研究的技术路径与核心发现 - 研究团队开发了一种基于mRNA的联合策略，利用编码激活型蛋白BH3结构域的mRNA-LNP来触发强烈的线粒体凋亡，从而增强ACT的抗肿瘤免疫 [5] - 该mRNA-LNP方法优先诱导癌细胞发生免疫原性细胞死亡，并重塑免疫抑制微环境 [5] - 在体外，该联合策略通过降低凋亡阈值，协同增强了T细胞介导的肿瘤细胞杀伤作用 [5] - 在体内，该组合疗法通过增强内源性T细胞的细胞毒性并减轻ACT诱导的T细胞功能障碍来提高治疗效果 [5] - 编码BH3激活剂的mRNA可触发线粒体凋亡并增强抗肿瘤免疫 [7] - 该联合策略协同增强了T细胞介导的杀伤作用 [7] - 该联合策略促进了效应T细胞的迁移和多功能性 [7] 联合疗法对T细胞功能的影响 - 单细胞转录组学分析揭示，这种组合疗法将效应T细胞重编程为记忆样状态，并扩大了T细胞受体(TCR)的多样性 [5] - 转录组学数据进一步证实，该疗法促进了T细胞向记忆样状态的重编程 [7] 研究的总体意义 - 该研究提出了一种基于mRNA的联合策略，为通过启动线粒体凋亡来增强过继T细胞疗法提供了机制见解 [8]