公司及行业 * 公司为4D Molecular Therapeutics (FDMT) 专注于基因治疗领域 拥有两个主要项目 4D-150用于视网膜新生血管性疾病 4D-710用于囊性纤维化(CF) [1][2] * 行业涉及眼科基因治疗和呼吸系统基因治疗 特别是湿性年龄相关性黄斑变性(wet AMD) 糖尿病眼病(DME)和囊性纤维化(CF) [3][4] 核心观点与论据 - 4D-150 (眼科项目) * 4D-150用于wet AMD和DME 处于两项III期试验(FORFORNTA I和II) 预计在2026年第一季度完成FARFront I的入组 52周终点数据将在2027年获得 [3] * 美国视网膜专家学会(ASRS)的医生调查显示 50%的医生认为基因疗法是wet AMD最令人兴奋的新方法 治疗持久性是最重要的未满足需求 [3] * II期数据显示出强烈的剂量反应 在3e10剂量下抗VEGF治疗负担减少83%至94% 在最近接受治疗的患者中观察到最高的减少量 III期将聚焦该患者群体 [6] * 安全性良好 观察到少于3%的1+级短暂性炎症 无其他视网膜担忧的不良事件 表达稳定 [7] * 从II期到III期 核心要素未改变 包括3e10剂量和20周局部皮质类固醇Durezol减量方案 非劣效性终点(BCVA和OCT)也未改变 [12][13] * 患者群体进行了优化 III期将聚焦于近期诊断的患者(过去六个月内接受过治疗) 该群体在II期显示出最佳结果 预计其视网膜更健康 转导效果更好 无纤维化或萎缩 [14][15] * 补充注射标准进行了微调 使用10个字母视力变化或100微米CST或两者结合(55标准) 此调整与许多其他项目一致 旨在保护BCVA主要终点同时不明显减少注射负担的降低 [16] * 选择初治患者群体进行III期是遵循FDA和EMA的要求 该群体具有最强的监管先例和最保守的方法 尽管商业化后可能优先用于需求最高的患者 [17][18] * 公司预计即使注射负担减少率从90%以上降至75%-80% 仍是一个巨大的商业成功 监管机构非正式指南期望减少率至少达到50% Vabysmo相比Eylea实现了约23%的减少率并成为重磅药物 [19][34][35][36][37] * III期试验对照组为Q8周Eylea 并允许救援注射 这符合监管先例但可能与真实世界诊疗(Treat and Extend)不同 公司承认真实世界疗效和安全性是最终考验 并考虑在批准后进行更反映真实世界的研究 [20][21][22][23][26][27] 核心观点与论据 - 4D-710 (CF项目) * 4D-710用于囊性纤维化 通过雾化器进行气溶胶给药 表达CFTR 最初针对不适合调节剂的患者 最终目标为更广泛人群 [2][4] * 处于I期剂量探索(ARROW研究) 早期发现产品在人体中表现优于非人灵长类动物 存在过量给药 因此将剂量降低至更符合生理表达水平的剂量3和剂量4(起始剂量的四分之一) [4][39][47] * 预计在2024年第四季度读取数据 包括肺功能(FEV1) 肺部结构(高分辨率CT)和生活质量数据 将有9名低剂量患者(剂量3有3名 剂量4有6名) 随访时间3至18个月 [4][39][47][48] * 早期活检数据在2个月时显示异常高的表达水平 甚至出现在间质中 CF基金会认为这不寻常 公司意识到可能过量给药 现已调整至更生理范围的染色模式和百分比 [40][41] * FEV1是一个可变性较高的终点 监管和KOL指导认为对无效突变且无法使用调节剂的患者 3%或以上的FEV1改善具有重要意义 公司也将关注肺部清除指数(LCI) 该指标更可重复且努力程度无关 专注于小气道 可能成为实际的主要终点 [45][46][50][53] * LCI减少0.8至1.5个单位被认为具有临床意义 公司将在未来几个月加强对该指标的教育 [55][57] * III期试验可能相对较小(30-50名患者) 患者可自身作为对照或设置小型内部对照组 CF基金会的REACH研究也可作为第三方独立对照组 [51][52] * 患者基线FEV1预计在50%至90%之间 公司认为在此范围内可显示有意义的益处 但90%的起始点可能改善空间有限 未来可能下调至80% [59][60] 其他重要内容 * 公司现金状况强劲 预计可支撑至2028年 [3] * 公司过去曾进行平台合作以验证载体 但发现大型药企对只能治疗一次的罕见病基因疗法商业模式兴趣减弱 公司目前专注于自身的大市场产品 对平台合作持开放态度 前提是不分散其核心产品的开发精力 [62]