医学研究突破 - 研究发现CD36介导的内吞作用是大分子药物和极性分子药物跨膜吸收的主要机制 提出"内吞药物化学"（CEMC）策略 通过设计药物分子更有效结合CD36 突破细胞膜对药物分子大小的限制 [1][3] - 传统认为分子量≤500道尔顿的小分子可通过被动扩散进入细胞 而分子量>800道尔顿的大分子难以穿过质膜 但PROTAC等大分子药物却具有细胞通透性和口服生物利用度 [1] - PROTAC是一种异双功能化合物 通过连接靶向蛋白配体和E3泛素连接酶配体 促使目标蛋白被泛素化降解 可靶向传统"不可成药"蛋白 已有20多种口服生物利用度高的PROTAC进入临床试验 [1] 技术细节 - CD36促进分子量在543-2245道尔顿之间的大分子进入细胞 通过EEA1/Rab5内体级联反应实现 [3][8] - 在前列腺癌和三阴性乳腺癌细胞中敲除CD36 可显著阻断PROTAC及大分子/高极性抑制剂(如雷帕霉素 多柔比星等)的效果 [3] - 通过结构修饰将PROTAC与CD36结合提高23倍 开发的CD36增强型PROTAC显示出更高效的细胞摄取 蛋白降解效率和抗肿瘤活性 [3] 临床应用 - 前列腺癌患者CD36表达水平差异大 CD36高表达者对PROTAC疗法ARV-110的治疗反应显著更佳 为个体化治疗提供新依据 [3][4] - CEMC策略可提高药效和药物特性 解决大分子药物渗透难题 使许多因吸收不良无法使用的药物获得新生 [3][8] - 该发现代表药物研发范式转变 通过膜受体介导的内吞作用可规避传统药物开发中渗透性 溶解度和稳定性的矛盾 [9]