阿尔茨海默病药物研发背景与挑战 - 阿尔茨海默病是最常见的神经退行性疾病，症状包括记忆力衰退、学习能力减弱、情绪调节障碍和运动能力丧失，对个人、家庭和社会造成极大影响 [3] - 国际制药巨头如辉瑞、强生、罗氏已投入百亿美元资金进行药物研发，但鲜有成功 [3] - 该疾病与tau蛋白和β-淀粉样蛋白（Aβ）的异常聚集密切相关，其中tau蛋白缠结与认知症状及疾病严重程度的关联性更强 [3] Tau蛋白靶向治疗的新策略 - 减少tau蛋白形成的神经原纤维缠结是阻止疾病进展的潜在策略，但此前缺乏能有效降解其超稳定纤维的方法或药物 [4] - 加州大学洛杉矶分校在《自然》发表的研究揭示，D型多肽可自组装成淀粉样蛋白样纤维，通过聚集在tau蛋白纤维表面引发应力释放，导致纤维断裂，从而实现解聚，此过程无需酶活性或外部能量源 [4][8] - 该策略为阿尔茨海默病及其他淀粉样蛋白聚集相关疾病（如帕金森病、亨廷顿舞蹈症）的治疗带来了新思路，有望改变神经退行性疾病的治疗格局 [4][10] D型多肽解聚机制的关键发现 - 研究团队基于先前发现的D-TLKIVWC多肽能解聚患者大脑提取的tau蛋白纤维，进一步探索其机制和能量来源 [6][7] - 通过设计并测试D-TLKIVWX多肽系列，发现D-TLKIVWI（第七个氨基酸为异亮氨酸）在体外解聚AD-tau蛋白纤维的效果最佳 [7][9] - 机制上，D型多肽组装成的右手螺旋纤维在吸附于AD-tau纤维（左手螺旋）表面时产生结构约束，内部扭曲应力的释放足以破坏tau分子间氢键，导致纤维断裂，能量来源于环境热能 [8][13] D型多肽的治疗优势与应用前景 - D型多肽具有化学性质稳定、抗蛋白酶降解、生物相容性良好、可突破血脑屏障且不引发有害免疫反应等多种优越特性 [10] - 该技术为tau蛋白及相关淀粉样蛋白疾病提供了有力新工具，有望彻底改变神经退行性疾病的治疗格局 [10] - 行业将通过线上讲座系统阐释tau蛋白的结构功能、致病机制及在诊断与靶向治疗中的应用进展，展望研究领域的挑战与创新方向 [12]

阿尔茨海默病病理机制 - 阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病，特征为认知能力逐渐衰退，与tau蛋白和β-淀粉样蛋白（Aβ）的异常聚集密切相关 [2] - Aβ蛋白聚集体在神经元之间形成，而tau蛋白缠结主要在神经元内部形成，tau蛋白异常聚集与AD认知症状及严重程度关联更强 [2] tau蛋白纤维研究突破 - tau蛋白纤维极其稳定，目前尚无有效降解大脑中tau蛋白纤维的药物或方法 [3] - 加州大学洛杉矶分校侯珂团队发现D型多肽可自组装为淀粉样蛋白纤维，通过应力释放导致AD来源的tau蛋白纤维断裂，整个过程无需酶活性和外部能量源 [3] - 该发现为淀粉样蛋白研究引入新范式，有望彻底改变神经退行性疾病治疗格局 [3][15] D型多肽技术优势 - 相比小分子，多肽类解聚剂具有更高特异性和结合亲和力 [8] - D型多肽比L型多肽免疫原性更低，对蛋白酶敏感性更低，体内更不易降解 [8] - D型多肽D-TLKIVWC能分解AD患者脑组织提取的tau蛋白纤维，中和其致病散播能力，并在AD小鼠模型中改善行为缺陷 [8] 作用机制解析 - 研究团队设计测试D-TLKIVWX系列多肽，其中D-TLKIVWI解聚tau蛋白纤维效果最佳 [9] - D型多肽需组装成淀粉样蛋白样纤维才能解聚AD-tau，冷冻电镜显示其具有右手螺旋结构 [12] - 当D型多肽纤维聚集在AD-tau表面时，被限制为左手螺旋产生扭曲应力，应力释放导致tau蛋白分子间氢键破坏 [12][13] 治疗应用前景 - D型多肽化学性质稳定、抗蛋白酶降解、生物相容性良好，能突破血脑屏障且不引发有害免疫反应 [15] - 该技术不仅适用于tau蛋白，还为帕金森病、亨廷顿舞蹈症等淀粉样蛋白聚集相关疾病带来新治疗工具 [3][15]