撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 阿尔茨海默病 （Alzheimer's disease，AD） ，俗称" 老年痴呆症 "， 是最常见的神经退行性疾病，患者 会出现以记忆力衰退、学习能力减弱为主的症状，并伴有情绪调节障碍以及运动能力丧失，极大地影响个 人、家庭乃至社会的发展。然而，阿尔茨海默病的药物研发却一直伴随着失败，包括辉瑞、强生、罗氏在 内的国际制药巨头投入了百亿美元资金研发，但鲜有成功。 阿尔茨海默病 与两种蛋白在大脑中的异常聚集密切相关 —— tau 蛋白 和 β-淀粉样蛋白 （A β ） 。其 中， A β 蛋白 聚集体在神经元之间形成，而 tau 蛋白缠结主要在 神经元内部形成，相比 A β 蛋白， tau 蛋白的异常聚集 与阿尔茨海默病的认知症状及严重程度之间的关联更强。 因此，减少阿尔茨海默病患者大脑中 tau 蛋白形成的 神经原纤维缠结 （NFT） ，可能 是阻止该疾病进展 的一种潜在策略。然而，这些 纤维 极其稳定，目前还没有能够在大脑中实现有效降解的药物或方法。 近日，加州大学洛杉矶分校 侯珂 博士作为第一作者兼共同通讯作者，在国际顶尖学术期刊 Nature 发表了 题为： Ho ...

阿尔茨海默病病理机制 - 阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病，特征为认知能力逐渐衰退，与tau蛋白和β-淀粉样蛋白（Aβ）的异常聚集密切相关 [2] - Aβ蛋白聚集体在神经元之间形成，而tau蛋白缠结主要在神经元内部形成，tau蛋白异常聚集与AD认知症状及严重程度关联更强 [2] tau蛋白纤维研究突破 - tau蛋白纤维极其稳定，目前尚无有效降解大脑中tau蛋白纤维的药物或方法 [3] - 加州大学洛杉矶分校侯珂团队发现D型多肽可自组装为淀粉样蛋白纤维，通过应力释放导致AD来源的tau蛋白纤维断裂，整个过程无需酶活性和外部能量源 [3] - 该发现为淀粉样蛋白研究引入新范式，有望彻底改变神经退行性疾病治疗格局 [3][15] D型多肽技术优势 - 相比小分子，多肽类解聚剂具有更高特异性和结合亲和力 [8] - D型多肽比L型多肽免疫原性更低，对蛋白酶敏感性更低，体内更不易降解 [8] - D型多肽D-TLKIVWC能分解AD患者脑组织提取的tau蛋白纤维，中和其致病散播能力，并在AD小鼠模型中改善行为缺陷 [8] 作用机制解析 - 研究团队设计测试D-TLKIVWX系列多肽，其中D-TLKIVWI解聚tau蛋白纤维效果最佳 [9] - D型多肽需组装成淀粉样蛋白样纤维才能解聚AD-tau，冷冻电镜显示其具有右手螺旋结构 [12] - 当D型多肽纤维聚集在AD-tau表面时，被限制为左手螺旋产生扭曲应力，应力释放导致tau蛋白分子间氢键破坏 [12][13] 治疗应用前景 - D型多肽化学性质稳定、抗蛋白酶降解、生物相容性良好，能突破血脑屏障且不引发有害免疫反应 [15] - 该技术不仅适用于tau蛋白，还为帕金森病、亨廷顿舞蹈症等淀粉样蛋白聚集相关疾病带来新治疗工具 [3][15]