行业背景与临床需求 - 鲍曼不动杆菌是临床感染致死率最高的菌种之一，并被世界卫生组织列为亟待研发新型抗菌药物的优先耐药细菌第一位[2] - 当前临床药物多粘菌素易引发肾毒性且已出现细菌耐药性，因此针对鲍曼不动杆菌的新抗菌剂研发刻不容缓[2] - 抗菌肽因其通过裂解细胞膜杀菌、不易诱导耐药性的机制，被认为是下一代抗生素的理想备选药物[2] 技术突破：AI驱动的小样本抗菌肽发现 - 研究团队针对鲍曼不动杆菌抗菌肽数据稀缺的问题，开发了名为FSLSMEP的小样本深度学习工作流[3] - 该工作流结合了预训练与多步微调技术，集成了分类、排序及回归模型，用于从海量多肽理论库中挖掘抗菌肽[3] - 具体方法为：选择预训练模型ESM作为基模型，先用1186条绿脓杆菌抗菌肽数据微调，再用鲍曼不动杆菌抗菌肽数据进行二次微调[8] - 采用预训练模型加多步微调的训练方式，相比直接训练，能够大幅提升每个模块模型的预测能力[8] 研究成果与实验验证 - 使用FSLSMEP工作流，分别从0.64亿条六肽、12.8亿条七肽以及256亿条八肽全文库中挖掘抗菌肽[9] - 湿实验结果表明，91.1%（41/45）的多肽表现出抗菌活性，其中EME7(7)对鲍曼不动杆菌的MIC达到8 μg/mL[9] - 筛选出的多肽与已报道抗菌肽相似性低，具有新颖性[9] - EME抗菌肽在2小时内即可杀灭约10^6的细菌，并展现出较低的溶血毒性和细胞毒性[9] - 杀菌机制研究证实，抗菌肽通过裂解细菌细胞膜发挥作用，这是一种不易产生耐药的机制[10] - 耐药性实验证明，在10天细菌培养条件下，抗菌肽没有产生耐药性，且细菌耐药基因未出现上调[10] 工作流泛化能力与体内疗效 - 为验证泛化性，研究团队将模型应用于白色念珠菌，使用657个阳性样本微调模型后，从12.8亿七肽库中筛选，90%（9/10）的多肽具有抗菌活性，最强抗菌肽MIC达16 μg/mL[13] - 在小鼠肺炎模型中，EME7(7)抗菌肽展现出与临床药物多粘菌素B相媲美的体内治疗效果，能够杀灭超过95%的肺部细菌[13] - EME7(7)在体内应用中表现出优于多粘菌素B的肾毒性，展现出优异的临床潜力[13] 研究意义与总结 - 该研究首次实现仅利用148个阳性样本训练高预测性模型，从百亿级多肽空间中精准挖掘鲍曼不动杆菌抗菌肽，成功率高达91.1%（41/45）[17] - 抗菌肽能高效杀灭鲍曼不动杆菌、不易诱导耐药性且细胞毒性低[17] - EME7(7)表现出优于临床用药多粘菌素B的治疗效果，体内杀菌效率与之持平且不诱导肾毒性[17] - 这项工作为解决现实中的小样本问题场景提供了全新的解决范式[17]